RACIN у пациентов с прогрессирующими TIL-отрицательными солидными опухолями (RACIN)

Предварительная регистрация

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия перед проверкой
2. Пациенты с рецидивирующей или метастатической солидной опухолью (любая гистология), у которых наблюдается прогрессирование хотя бы после одного стандартного лечения запущенного заболевания.
3. Желание и согласие пациента на участие в иммунологическом исследовании обязательно.
4. По крайней мере одно поражение, доступное для биопсии, не подвергая пациента риску
5. Биопсии, полученные ранее (максимум за 12 недель до визита для предварительного скрининга), вне этого протокола, для оценки TIL, также могут быть рассмотрены для отбора пациентов. Свежие биопсии опухоли для последующих поступательных исследований будут использоваться в качестве исходных данных и собираться при предварительном скрининге (когда биопсия будет выполняться для статуса TIL) или при скрининге (когда будет использоваться архивная биопсия для статуса TIL). Принимается биопсия из метастатических лимфатических узлов.
6. Статус клинической эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-1 для всех пациентов, независимо от количества предыдущих линий терапии.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
8. Исключаются пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) или любым другим наследственным нарушением свертывания крови, а также пациенты с клиническим анамнезом синдрома Рея.

9. Адекватная серология определяется следующими лабораторными результатами, полученными в период предварительного скрининга (с 28-го по 14-й день).

   1. Серонегативен на ВИЧ-инфекцию (анти-ВИЧ-1/-2)
   2. Серонегативен на инфекцию гепатита В (HBs Ag, общий антигемоглобин C (HBc), анти-HBs). Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В HBsAg и положительный результат теста на антитела к HBc) имеют право на участие, если тест ДНК вируса гепатита В (HBV) дал отрицательный результат.
   3. Серонегативный тест на инфекцию гепатита С (анти-ВГС): если у пациента есть положительные антитела к ВГС, для регистрации пациента необходимо получить отрицательный результат РНК вируса гепатита С (ВГС).

Регистрация исследования

Критерии включения

1. Подписанная форма информированного согласия для основного исследования
2. Отсутствие инфильтрирующего опухоль интраэпителиального скопления Т-клеток с положительной дифференцировкой-8 (Т-клеток CD8+) с помощью иммуногистохимии (ИГХ) при исходной биопсии, определяемой как <5 клеток CD8+ в поле зрения опухоли при высоком увеличении
3. По крайней мере одно поражение, доступное для биопсии, не подвергая пациента риску
4. Количество метастатических поражений, наблюдаемых при позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ/КТ): как для фазы Ia, так и для фазы Ib у пациента может быть любое количество метастатических поражений. На усмотрение исследователя будет облучено не более 10 метастатических поражений, видимых при ПЭТ/КТ. На усмотрение исследователя может быть исключено из поля облучения место метастазирования, которое из-за объема лучевой терапии, дозы или расположения слишком близко к здоровому органу может подвергнуть пациента риску страдать от радиационно-индуцированной токсичности. Если это будет единственный метастатический участок, подлежащий облучению, соответствующий пациент будет исключен из исследования.
5. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования.

6. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 г/л (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до регистрации)
   2. Количество лейкоцитов (WBC) > 2,5 г/л и < 15 г/л
   3. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 г/л
   4. Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л (без переливания в течение 1 недели до регистрации)
   5. Гемоглобин ≥ 90 г/л (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию, но это не должно быть сделано в течение 1 недели до регистрации)
   6. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы в сыворотке ≤ 2,5 x ВГН (за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печень: АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН)
   7. Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN (за исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера или подозрением на нее, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN)
   8. Коагуляция: международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное тромбопластиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   9. Сывороточный альбумин > 25 г/л
   10. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин на основе формулы Кокрофта-Голта
7. Отсутствие предшествующей лучевой терапии в областях желаемого облучения
8. Пациенты могли пройти предшествующую терапию при условии, что период вымывания составляет 4 недели до регистрации. Исключение: гормональную терапию при раке молочной железы и простаты разрешается продолжать во время исследования.

9. Восстановление от любых токсических эффектов предшествующей терапии до регистрации до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v4.03), за исключением токсичности, описанной ниже, поскольку они не подвергают риску состояние пациента и не не требуют системных иммуносупрессивных стероидов в любой дозе, включая, но не ограничиваясь: усталость, алопецию, кожные заболевания, стабильную невропатию, эндокринопатии, требующие заместительной терапии.

   Примечание: при других медицинских состояниях или любой другой токсичности более высокой степени, но контролируемой адекватным лечением, обязательно предварительное обсуждение и согласование с руководителем исследования.

   Примечание. Пациенты могут подвергаться хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

10. Для женщин детородного возраста (WOCBP: половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд или имеют сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 40 миллионов международных единиц (мМЕ) /мл):

    1. Согласие на использование 2 приемлемых методов контрацепции во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последнего исследования комбинированного лечения и через 5 месяцев поддерживающей терапии
    2. Женщины должны иметь отрицательный тест мочи на беременность в течение 7 дней до регистрации. Положительный анализ мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность или менопаузу в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN).
11. Для мужчин: согласие на использование 2 приемлемых методов эффективной контрацепции во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последнего исследуемого лечения (комбинированное или поддерживающее лечение). Партнерши мужчин, которые принимают участие в этом исследовании, также должны использовать по крайней мере один метод эффективной контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после последнего исследуемого лечения (комбинированного или поддерживающего).

Критерий исключения:

1. Пациенты с саркомой мягких тканей, глиобластомой или лимфомой исключаются.
2. Беременные или кормящие женщины.
3. Симптоматическое заболевание головного мозга или лептоменингеальное заболевание; любые метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение не менее 6 месяцев
4. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

5. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом

   а) Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумаб специально для предотвращения нарушений скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.

6. Ожидаемая продолжительность жизни < 12 недель
7. Текущее, недавнее (в течение 4 недель до регистрации) или планируемое участие в экспериментальном исследовании лекарств.
8. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
9. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до регистрации
10. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до регистрации
11. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до регистрации)
12. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
13. Пациенты с активной пептической язвой или язвой двенадцатиперстной кишки (в течение 4 недель до постановки на учет)
14. Текущее или недавнее (в течение 14 дней до регистрации) лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом, цилостазолом, прасугрелем или тикагрелором

15. Текущее или недавнее (в течение 14 дней до регистрации) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях

    1. Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к международному нормализованному отношению (МНО) < 1,5 x ВГН, а АЧТВ находится в пределах нормы в течение 2 недель до регистрации.
    2. Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина).
16. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка.
17. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых лекарственных средств (ИМП)

18. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Рассматриваются следующие исключения:

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
19. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининге компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Исключение: допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в области предыдущего облучения (фиброз) при условии, что эта область не подвергается текущему облучению низкой дозой в рамках данного протокола.
20. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до регистрации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
21. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до регистрации
22. Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до регистрации. Исключение: пациенты, получающие обычную антибиотикопрофилактику (например, для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких или для удаления зубов), имеют право на участие.
23. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
24. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до регистрации. Исключение: прививку от гриппа следует проводить только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до регистрации или в любое время в ходе исследования.
25. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
26. Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами против запрограммированной гибели клеток-1 (PD1), против лиганда запрограммированной гибели клеток-1 (PD-L1) или против цитотоксических Т-лимфоцитов, ассоциированных с 4 (CTLA-4), могут быть зачислены при условии, что прошло по крайней мере 5 периодов полувыведения (приблизительно 75 дней) с момента последней дозы до регистрации, и в анамнезе не было серьезных иммуноопосредованных побочных эффектов от такой терапии (NCI CTCAE Grade 3 и 4).
27. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа (ИФН-а), интерлейкин-2 (ИЛ-2)) по любой причине в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до регистрации

28. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли (анти-ФНО)) в течение 2 недель до регистрации.

    1. В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона при тошноте) или физиологические заместительные дозы (например, преднизолон 5-7,5 мг/день) при надпочечниковой недостаточности. .
    2. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).