RACIN bei Patienten mit fortgeschrittenen TIL-negativen soliden Tumoren (RACIN)

Registrierung vor dem Screening

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung vor dem Screening
2. Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem solidem Tumor (beliebige Histologie), die nach mindestens einer Standardtherapie bei fortgeschrittener Erkrankung fortschreiten
3. Die Bereitschaft und Akzeptanz der Patienten zur Teilnahme an der immunologischen Forschung ist zwingend erforderlich
4. Mindestens eine für die Biopsie zugängliche Läsion, ohne den Patienten zu gefährden
5. Biopsien, die zuvor (innerhalb von maximal 12 Wochen vor dem Voruntersuchungsbesuch) außerhalb dieses Protokolls für die TIL-Beurteilung entnommen wurden, können ebenfalls für die Patientenauswahl berücksichtigt werden. Frische Tumorbiopsien für nachfolgende translationale Studien werden als Basislinie verwendet und beim Vorscreening (wenn eine Biopsie für den TIL-Status durchgeführt wird) oder beim Screening (wenn eine Archivbiopsie für den TIL-Status verwendet wird) gesammelt. Eine Biopsie aus metastasierten Lymphknoten wird akzeptiert.
6. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 für alle Patienten, unabhängig von der Anzahl der bisherigen Therapielinien.
7. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
8. Patienten mit Glykose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel oder einer anderen erblichen Gerinnungsstörung sind ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit einer klinischen Vorgeschichte des Reye-Syndroms

9. Angemessene Serologie, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die während des Zeitraums vor dem Screening (Tag 28 bis Tag 14) erhalten wurden.

   1. Seronegativ für HIV-Infektion (Anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ für eine Hepatitis-B-Infektion (HBs Ag, Gesamt-Antihämoglobin C (HBc), Anti-HBs). Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-HBsAg-Test und positiver Anti-HBc-Antikörpertest) kommen in Frage, wenn der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test negativ ist.
   3. Seronegativ für eine Hepatitis-C-Infektion (Anti-HCV): Wenn ein Patient einen positiven Anti-HCV-Antikörper hat, muss eine negative RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) erhalten werden, um den Patienten zu registrieren.

Studienanmeldung

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung für die Hauptstudie
2. Fehlen eines Tumor-infiltrierenden intraepithelialen Clusters von Differentiations-8-positiven T-Zellen (CD8+ T-Zellen) gemäß Immunhistochemie (IHC) bei der Baseline-Biopsie, definiert als <5 CD8+-Zellen pro Hochleistungsfeld des Tumors
3. Mindestens eine für die Biopsie zugängliche Läsion, ohne den Patienten zu gefährden
4. Anzahl der Metastasen, die im Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET/CT)-Scan angezeigt werden: Sowohl in Phase Ia als auch in Phase Ib kann der Patient eine beliebige Anzahl von Metastasen haben. Maximal 10 im PET/CT-Scan sichtbare metastatische Läsionen werden nach Ermessen des Prüfarztes bestrahlt. Es liegt im Ermessen des Prüfarztes, eine metastatische Stelle aus dem Bestrahlungsfeld auszuschließen, die aufgrund des Strahlentherapievolumens, der Strahlendosis oder der Lage, die zu nahe an einem gesunden Organ liegt, den Patienten dem Risiko einer strahleninduzierten Toxizität aussetzen könnte. Wenn dies die einzige zu bestrahlende Metastasenstelle wäre, wird der betroffene Patient von der Studie ausgeschlossen.
5. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls potenziell behindern könnten

6. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 g/l (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung)
   2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2,5 g/l und < 15 g/l
   3. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 g/l
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100 g/L (ohne Transfusion innerhalb 1 Woche vor Anmeldung)
   5. Hämoglobin ≥ 90 g/l (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen, dies sollte jedoch nicht innerhalb von 1 Woche vor der Registrierung erfolgen)
   6. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (mit Ausnahme von Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN)
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (mit Ausnahme von: Patienten mit bekannter oder vermuteter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
   8. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
   9. Serumalbumin > 25 g/L
   10. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min auf Basis der Cockcroft-Gault-Formel
7. Keine vorherige Strahlentherapie in Bereichen mit gewünschter Bestrahlung
8. Patienten können eine vorherige Therapie erhalten haben, vorausgesetzt, dass eine Auswaschphase von 4 Wochen vor der Registrierung erlaubt ist. Ausnahme: Die Hormontherapie bei Brust- und Prostatakrebs darf während der Studie fortgesetzt werden.

9. Erholung von allen toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie vor der Registrierung auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03) des National Cancer Institute, mit Ausnahme der unten beschriebenen Toxizitäten, da sie den Zustand des Patienten nicht gefährden und dies tun erfordern keine systemischen immunsuppressiven Steroide in irgendeiner Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Müdigkeit, Alopezie, Hauterkrankungen, stabile Neuropathie, Endokrinopathien, die eine Ersatzbehandlung erfordern.

   Hinweis: Für andere Erkrankungen oder für jede andere Toxizität mit einem höheren Grad, die jedoch durch eine angemessene Behandlung kontrolliert wird, ist eine vorherige Diskussion und Vereinbarung mit dem Studienleiter obligatorisch.

   Hinweis: Patienten können sich in den letzten 3 Wochen einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

10. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein follikelstimulierendes Hormon (FSH) im Serum < 40 Millionen Internationale Einheiten (mIU) haben /ml):

    1. Zustimmung zur Anwendung von 2 akzeptablen Verhütungsmethoden während der Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach der letzten Studienkombinationsbehandlung und nach 5 Monaten Erhaltungsbehandlung
    2. Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Ein positiver Urintest muss gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) durch einen Schwangerschaftsserumtest oder einen Wechseljahrestest bestätigt werden.
11. Für Männer: Zustimmung zur Anwendung von 2 akzeptablen Methoden der wirksamen Empfängnisverhütung während der Teilnahme an der Studie und für 7 Monate nach der letzten Studienbehandlung (Kombinations- oder Erhaltungsbehandlung). Auch Partnerinnen von Männern, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während der Studie und 7 Monate nach der letzten Studienbehandlung (kombiniert oder Erhaltungstherapie) mindestens eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Weichteilsarkom, Glioblastom oder Lymphom sind ausgeschlossen.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. symptomatische Gehirn- oder leptomeningeale Erkrankung; Etwaige Hirnmetastasen müssen mindestens 6 Monate stabil sein
4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

5. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert

   a) Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Anamnese haben, sind geeignet.

6. Lebenserwartung < 12 Wochen
7. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung) oder geplante Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie
8. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher
9. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
10. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
11. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung)
12. Nachweis einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
13. Patienten mit aktiver peptischer oder duodenaler Ulzeration (innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung)
14. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung) Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel, Cilostazol, Prasugrel oder Ticagrelor

15. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken

    1. Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit von Venenzugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels zu einer International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung innerhalb der normalen Grenzen liegt.
    2. Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (z. B. Enoxaparin) ist erlaubt.
16. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Prüfpräparate (IMPs)

18. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Folgende Ausnahmen kommen in Betracht:

    1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet
19. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Ausnahme: Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis in einem früheren Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist zulässig, vorausgesetzt, dass dieser Bereich im Rahmen dieses Protokolls keiner aktuellen Bestrahlung mit niedriger Dosis unterzogen wird.
20. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
21. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
22. Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung. Ausnahme: Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder zur Zahnextraktion), sind förderfähig.
23. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
24. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung. Ausnahme: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) erfolgen. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
25. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
26. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anti-Programmed Cell Death-1 (PD1), Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated 4 (CTLA-4) erhalten haben, können aufgenommen werden, vorausgesetzt mindestens 5 Halbwertszeiten (ungefähr 75 Tage) sind seit der letzten Dosis bis zur Registrierung vergangen und es gab keine Vorgeschichte von schweren immunvermittelten Nebenwirkungen einer solchen Therapie (NCI CTCAE Grad 3 und 4).
27. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha (IFN-a), Interleukin-2 (IL-2)) aus irgendeinem Grund innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vorherige Registrierung

28. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) oder physiologische Ersatzdosen (d. h. Prednison 5-7,5 mg/Tag) gegen Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden .
    2. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.