진행성 TIL 음성 고형 종양 환자의 RACIN (RACIN)

사전심사 등록

포함 기준:

1. 사전 심사 사전 동의서 서명
2. 재발성 또는 전이성 고형 종양(모든 조직학)이 있는 환자로서, 진행성 질환에 대한 하나 이상의 표준 요법 후 진행
3. 면역학 연구에 참여하려는 환자의 의지와 수용은 필수입니다.
4. 환자를 위험에 빠뜨리지 않고 생검에 접근할 수 있는 최소 하나의 병변
5. 이전에 획득한 생검(사전 스크리닝 방문 전 최대 12주 이내), 이 프로토콜 외에 TIL 평가를 위해 환자 선택을 위해 고려할 수도 있습니다. 후속 번역 연구를 위한 신선한 종양 생검을 기준선으로 사용하고 사전 스크리닝(TIL 상태에 대해 생검을 수행할 때) 또는 스크리닝(TIL 상태에 대해 보관 생검을 사용할 때)에서 수집합니다. 전이성 림프절에서 생검이 허용됩니다.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 임상 수행 상태: 이전 치료 라인 수와 관계 없이 모든 환자에 대해 0-1.
7. 기대 수명 ≥ 12주
8. G6PD(Glycose-6-Phosphate Dehydrogenase) 결핍 또는 기타 유전성 응고 장애가 있는 환자 및 Reye 증후군의 임상 병력이 있는 환자는 제외됩니다.

9. 사전 스크리닝 기간(28일~14일) 동안 얻은 다음 실험실 결과에 의해 정의된 적절한 혈청학.

   1. HIV 감염에 대한 혈청 음성(항-HIV-1/-2)
   2. B형 간염 감염에 대한 혈청음성(HBs Ag, 총 항-헤모글로빈 C(HBc), 항-HBs). 과거 또는 해결된 B형 간염 감염 환자(B형 간염 표면 항원 HBsAg 검사 음성 및 항-HBc 항체 검사 양성으로 정의)는 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 검사가 음성인 경우 자격이 있습니다.
   3. C형 간염 감염에 대한 혈청음성(항-HCV): 환자가 항-HCV 항체 양성인 경우 환자 등록을 위해 음성 C형 간염 바이러스(HCV) RNA를 확보해야 합니다.

연구 등록

포함 기준

1. 서명된 본 연구 사전 동의서
2. 기준선 생검에서 면역조직화학(IHC)에 의한 분화-8 양성 T 세포(CD8+ T 세포)의 종양 침윤 상피내 클러스터의 부재는 종양의 고전력 필드당 <5 CD8+ 세포로 정의됨
3. 환자를 위험에 빠뜨리지 않고 생검에 접근할 수 있는 최소 하나의 병변
4. PET/CT(Positron emission tomography-computed tomography) 스캔에서 관찰되는 전이성 병변의 수: Phase Ia 및 Phase Ib 모두에서 환자는 전이성 병변의 수에 관계없이 있을 수 있습니다. PET/CT 스캔으로 볼 수 있는 최대 10개의 전이성 병변이 조사자의 재량에 따라 조사됩니다. 방사선 치료 부피, 선량 또는 건강한 장기에 너무 가까운 위치로 인해 환자를 방사선 유발 독성으로 고통받을 위험에 처하게 할 수 있는 전이 부위를 방사선 조사 영역에서 제외하는 것은 조사자의 재량입니다. 방사선 조사할 유일한 전이 부위인 경우 해당 환자는 연구에서 제외됩니다.
5. 연구 프로토콜 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 부재

6. 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

   1. 절대 호중구 수 ≥ 1.5g/L(등록 전 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음)
   2. 백혈구(WBC) 수치 > 2.5g/L 및 < 15g/L
   3. 림프구 수 ≥ 0.5g/L
   4. 혈소판 수 ≥ 100g/L(등록 전 1주 이내에 수혈 없이)
   5. 헤모글로빈 ≥ 90g/L(환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있지만 등록 전 1주 이내에는 수행해서는 안 됨)
   6. 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5 x ULN(기록된 간 전이가 있는 환자의 경우 예외: AST, ALT 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 5 x ULN)
   7. 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(예외: 혈청 빌리루빈 수치가 3 x ULN 이하인 길버트병이 알려지거나 의심되는 환자는 등록할 수 있음)
   8. 응고: 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 X ULN 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 X ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한.
   9. 혈청 알부민 > 25g/L
   10. Cockcroft-Gault 공식에 근거하여 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 40ml/min
7. 원하는 방사선 부위에 방사선 치료를 받은 적이 없음
8. 환자는 등록이 허용되기 전 4주의 휴약 기간을 제공하는 이전 치료를 받았을 수 있습니다. 예외: 연구 기간 동안 유방암 및 전립선암에 대한 호르몬 요법을 계속할 수 있습니다.

9. 아래에 설명된 독성을 제외하고 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE v4.03)에 따라 등록 전 이전 요법의 모든 독성 효과로부터 환자의 상태를 위험에 빠뜨리지 않고 피로, 탈모증, 피부 장애, 안정 신경병증, 대체 치료가 필요한 내분비병증을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 용량의 전신 면역억제 스테로이드가 필요하지 않습니다.

   참고: 다른 의학적 상태 또는 등급이 더 높지만 적절한 치료로 제어되는 기타 독성의 경우 시험 의장과의 사전 논의 및 동의가 필수입니다.

   참고: 모든 독성이 1등급 이하로 회복된 환자는 지난 3주 이내에 수술 절차를 거쳤을 수 있습니다.

10. 가임기 여성의 경우(WOCBP: 자궁절제술을 받지 않았거나 연속 12개월 이상 자연적으로 폐경 후 상태가 아니거나 혈청 난포 자극 호르몬(FSH)이 4천만 국제 단위(mIU) 미만인 성적으로 성숙한 여성 /ml):

    1. 시험에 참여하는 동안 및 마지막 연구 병합 치료 후 6개월 동안 및 유지 치료 5개월 후 2가지 허용 가능한 피임 방법을 사용하는 것에 대한 동의
    2. 여성은 등록 전 7일 이내에 소변 임신 검사 결과 음성이어야 합니다. 양성 소변 검사는 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 지침에 따라 혈청 임신 검사 또는 폐경기에 의해 확인되어야 합니다.
11. 남성의 경우: 시험에 참여하는 동안 및 마지막 연구 치료(병용 치료 또는 유지 치료) 후 7개월 동안 2가지 허용 가능한 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 이 시험에 참여하는 남성의 여성 파트너도 시험 기간 동안 및 마지막 연구 치료(병용 또는 유지) 후 7개월 동안 효과적인 피임 방법 중 하나 이상을 사용해야 합니다.

제외 기준:

1. 연조직 육종, 교모세포종 또는 림프종이 있는 환자는 제외됩니다.
2. 임산부 또는 모유 수유 중인 여성.
3. 증상이 있는 뇌 또는 연수막 질환; 모든 뇌 전이는 최소 6개월 동안 안정적이어야 합니다.
4. 조절되지 않는 흉수, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상)

5. 조절되지 않는 고칼슘혈증(> 1.5mmol/L 이온화 칼슘 또는 Ca > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN) 또는 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙의 지속적인 사용을 필요로 하는 증후성 고칼슘혈증

   a) 특히 골격 사건을 예방하기 위해 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙을 받고 있고 임상적으로 유의한 고칼슘혈증의 병력이 없는 환자가 자격이 있습니다.

6. 12주 미만의 기대 수명
7. 실험 약물 연구에 현재, 최근(등록 전 4주 이내) 또는 계획된 참여
8. New York Heart Association Class II 이상의 울혈성 심부전
9. 등록 전 6개월 이내의 심근경색 또는 불안정 협심증의 병력
10. 등록 전 6개월 이내의 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 병력
11. 등록 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초동맥 혈전증)
12. 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우)
13. 활성 소화성 또는 십이지장 궤양 환자(등록 전 4주 이내)
14. 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐, 실로스타졸, 프라수그렐 또는 티카그렐로의 현재 또는 최근(등록 전 14일 이내) 치료 사용

15. 현재 또는 최근(등록 전 14일 이내) 치료(예방 목적이 아닌) 목적으로 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용

    1. 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고제는 제제의 활동이 INR(International Normalized Ratio) < 1.5 x ULN이고 aPTT가 등록 전 2주 이내에 정상 한계 내에 있는 경우 허용됩니다.
    2. 저분자량 ​​헤파린(예: enoxaparin)의 예방적 사용이 허용됩니다.
16. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생성된 생물약제에 대한 알레르기
17. 연구 의약품(IMP)의 모든 구성 요소에 대해 알려진 과민성

18. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염. 다음과 같은 예외가 고려됩니다.

    1. 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있는 환자가 이 연구에 적합합니다.
    2. 안정적인 인슐린 요법으로 조절된 제1형 진성 당뇨병 환자는 자격이 있습니다.
19. 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴, 특발성 폐렴의 병력 또는 선별 흉부 전산화 단층 촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 예외: 이전 방사선 분야(섬유증)의 방사선 폐렴 병력은 이 지역이 이 프로토콜의 일부로 현재 저선량 조사를 받지 않는 한 허용됩니다.
20. 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 등록 전 4주 이내의 중증 감염
21. 등록 전 2주 이내의 감염 징후 또는 증상
22. 등록 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 투여받았습니다. 예외: 일상적인 항생제 예방(예: 만성 폐쇄성 폐질환 악화 예방 또는 발치)을 받는 환자는 자격이 있습니다.
23. 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
24. 등록 전 4주 이내에 약독화 생백신 투여. 예외: 인플루엔자 예방 접종은 인플루엔자 계절(대략 10월에서 3월)에만 접종해야 합니다. 환자는 등록 전 4주 이내에 또는 연구 기간 동안 언제든지 약독화된 인플루엔자 생백신을 접종받아서는 안 됩니다.
25. 시험약의 사용을 금하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견
26. PD1(anti-Programmed Cell Death-1), PD-L1(anti-Programmed Cell Death Ligand-1) 또는 CTLA-4(anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4)로 사전 치료를 받은 환자는 다음 조건에 따라 등록할 수 있습니다. 마지막 투여부터 등록까지 최소 5 반감기(약 75일)가 경과했으며 이러한 요법으로 인한 심각한 면역 매개 부작용의 병력이 없었습니다(NCI CTCAE 등급 3 및 4).
27. 등록 이전에 6주 또는 약물의 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 어떤 이유로든 전신 면역자극제(인터페론-알파(IFN-a), 인터루킨-2(IL-2)를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료

28. 등록 전 2주 이내에 전신 면역억제제(프레드니손, 덱사메타손, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자(항-TNF) 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료

    1. 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움에 대한 1회 용량의 덱사메타손) 또는 부신 기능 부전에 대한 생리적 대체 용량(즉, 프레드니손 5-7.5mg/일)을 받은 환자가 연구에 등록할 수 있습니다. .
    2. 흡입용 코르티코스테로이드 및 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손)의 사용은 허용됩니다.