RACIN en pacientes con tumores sólidos TIL negativos avanzados (RACIN)

Registro de preselección

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado de preselección firmado
2. Pacientes con tumor sólido recurrente o metastásico (cualquier histología), que progresan después de al menos una terapia estándar para la enfermedad avanzada
3. La disposición y aceptación del paciente para participar en la investigación inmunológica es obligatoria.
4. Al menos una lesión accesible a la biopsia sin poner en riesgo al paciente
5. Las biopsias obtenidas previamente (dentro de un máximo de 12 semanas antes de la visita de preselección), fuera de este protocolo, para la evaluación de TIL también se pueden considerar para la selección de pacientes. Las biopsias tumorales recientes para los estudios traslacionales posteriores se utilizarán como referencia y se recolectarán en la preselección (cuando se realizará una biopsia para el estado de TIL) o en la selección (cuando se usará una biopsia de archivo para el estado de TIL). Se acepta la biopsia de los ganglios linfáticos metastásicos.
6. Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 para todos los pacientes, independientemente del número de líneas de terapia previas.
7. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
8. Se excluyen pacientes con deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) o cualquier otro trastorno hereditario de la coagulación, así como pacientes con antecedentes clínicos de síndrome de Reye

9. Serología adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos durante el período de preselección (día 28 a día 14).

   1. Seronegativo para infección por VIH (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativo para infección por hepatitis B (HBs Ag, anti-hemoglobina C total (HBc), anti-HBs). Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc positiva) son elegibles, si la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa.
   3. Seronegativo para la infección por hepatitis C (anti-HCV): si un paciente tiene anticuerpos anti-HCV positivos, se debe obtener un ARN del virus de la hepatitis C (HCV) negativo para registrar al paciente.

Registro de estudio

Criterios de inclusión

1. Formulario de consentimiento informado del estudio principal firmado
2. Ausencia de linfocitos T positivos de diferenciación-8 intraepiteliales infiltrantes del tumor (linfocitos T CD8+) por inmunohistoquímica (IHC) en la biopsia inicial definida como <5 linfocitos CD8+ por campo de tumor de alta potencia
3. Al menos una lesión accesible a la biopsia sin poner en riesgo al paciente
4. Número de lesiones metastásicas observadas en la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/CT): tanto para la Fase Ia como para la Fase Ib, el paciente puede tener cualquier número de lesiones metastásicas. Se irradiará un máximo de 10 lesiones metastásicas visibles por PET/CT a discreción del investigador. Queda a discreción del investigador excluir un sitio metastásico del campo de radiación que, debido al volumen de radioterapia, la dosis o la ubicación demasiado cercana a un órgano sano, pueda poner al paciente en riesgo de sufrir toxicidad inducida por la radiación. Si este fuera el único sitio metastásico a irradiar, el paciente en cuestión será excluido del estudio.
5. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio.

6. Función hematológica y de órgano blanco adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 g/l (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al registro)
   2. Recuentos de glóbulos blancos (WBC) > 2,5 g/l y < 15 g/l
   3. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 g/L
   4. Recuento de plaquetas ≥ 100 g/L (sin transfusión en la semana anterior al registro)
   5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio, pero no debe hacerse dentro de la semana anterior al registro)
   6. Alanina aminotransferasa sérica (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (con la excepción de pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 5 x ULN)
   7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN (con la excepción de: los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o sospechada que tienen un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN pueden inscribirse)
   8. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   9. Albúmina sérica > 25 g/L
   10. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min sobre la base de la fórmula de Cockcroft-Gault
7. Sin radioterapia previa en áreas de radiación deseada
8. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo siempre que se permita un período de lavado de 4 semanas antes del registro. Excepción: se permite continuar la terapia hormonal para el cáncer de mama y de próstata durante el estudio.

9. Recuperación de cualquier efecto tóxico de la terapia previa antes del registro a ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v4.03), excepto por las toxicidades descritas a continuación, ya que no ponen en riesgo la condición del paciente y no no requiere esteroides inmunosupresores sistémicos en ninguna dosis, incluyendo pero no limitado a: fatiga, alopecia, trastornos de la piel, neuropatía estable, endocrinopatías que requieren tratamiento de reemplazo.

   Nota: para otras condiciones médicas, o para cualquier otra toxicidad de mayor grado pero controlada por un tratamiento adecuado, es obligatoria la discusión previa y el acuerdo con el presidente del ensayo.

   Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a grado 1 o menos.

10. Para mujeres en edad fértil (WOCBP: mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) <40 millones de unidades internacionales (mUI) /ml):

    1. Acuerdo para usar 2 métodos anticonceptivos aceptables durante la participación en el ensayo y durante 6 meses después del último tratamiento combinado del estudio y después de 5 meses de tratamiento de mantenimiento
    2. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Una prueba de orina positiva debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero o menopausia según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).
11. Para hombres: acuerdo de usar 2 métodos anticonceptivos efectivos aceptables durante la participación en el ensayo y durante 7 meses después del último tratamiento del estudio (tratamiento combinado o de mantenimiento). Las parejas femeninas de los hombres que participan en este ensayo también deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo y 7 meses después del último tratamiento del estudio (combinado o de mantenimiento).

Criterio de exclusión:

1. Se excluyen los pacientes con sarcoma de tejidos blandos, glioblastoma o linfoma.
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
3. Enfermedad cerebral sintomática o leptomeníngea; cualquier metástasis cerebral debe ser estable durante al menos 6 meses
4. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

5. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab

   a) Son elegibles los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa.

6. Esperanza de vida de < 12 semanas
7. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al registro) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos
8. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association
9. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro
10. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al registro
11. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al registro)
12. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
13. Pacientes con úlcera péptica o duodenal activa (dentro de las 4 semanas anteriores al registro)
14. Uso de tratamiento actual o reciente (dentro de los 14 días anteriores al registro) de dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol, prasugrel o ticagrelor

15. Uso actual o reciente (dentro de los 14 días previos al registro) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos)

    1. Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente resulte en un índice internacional normalizado (INR) < 1,5 x LSN y el TTPa esté dentro de los límites normales dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
    2. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina).
16. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión o alergia a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los Medicamentos en Investigación (IMP)

18. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Se consideran las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable son elegibles
19. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Excepción: se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en un campo de radiación anterior (fibrosis), siempre que esta área no se someta a irradiación de dosis baja actual como parte de este protocolo.
20. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas al registro, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
21. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al registro
22. Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al registro. Excepción: los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental) son elegibles.
23. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido
24. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro. Excepción: la vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro o en cualquier momento durante el estudio.
25. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
26. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-muerte celular programada-1 (PD1), anti-ligando de muerte celular programada-1 (PD-L1) o anti-linfocitos T citotóxicos asociados 4 (CTLA-4) pueden inscribirse, siempre que han transcurrido al menos 5 semividas (aproximadamente 75 días) desde la última dosis hasta el registro y no hay antecedentes de efectos adversos graves inmunomediados de dicha terapia (NCI CTCAE Grados 3 y 4).
27. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa (IFN-a), interleucina-2 (IL-2)) por cualquier motivo dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, previo registro

28. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF)) dentro de las 2 semanas anteriores al registro

    1. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) o dosis de reemplazo fisiológico (p. ej., prednisona de 5 a 7,5 mg/día) para la insuficiencia suprarrenal pueden inscribirse en el estudio. .
    2. Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).