RACIN u pacientů s pokročilými TIL-negativními solidními tumory (RACIN)
RACIN, studie fáze I kombinace nivolumabu spojeného s nízkými dávkami záření, aspirinem/celecoxibem a buď ipilimumabem nebo cyklofosfamidem v nízkých dávkách, s následnou udržovací léčbou nivolumabem u pacientů s pokročilými, TIL-negativními pevnými nádory
Subjekty s lokálně pokročilými nebo metastatickými nevyléčitelnými tumory infiltrujícími lymfocyty (TIL)-negativními solidními tumory, kteří nejsou způsobilí pro standardní terapii, u nichž došlo k odmítnutí nebo selhala, budou léčeni kombinací nivolumab, nízkodávkovaného ionizujícího záření (RT) (0,5-2 Gy) aspirin (ASA) (skupiny 1 a 2)/celecoxib (skupiny 3, 4 a fáze Ib) a buď ipilimumab, nebo cyklofosfamid v nízké dávce. Studie se skládá ze 2 fází: Cílem fáze Ia je stanovit bezpečnost a snášenlivost dané kombinované terapie a také maximální tolerovanou dávku (MTD) nebo doporučenou dávku fáze Ib (RP1bD) radioterapie. Fáze Ib si klade za cíl dále prozkoumat bezpečnost a snášenlivost této léčby v expanzní kohortě.
Ve fázi Ia dostanou 4 různé kohorty následující kombinovanou terapii:
Skupina 1: kombinovaná terapie pro 5 cyklů (C0-C4), která zahrnuje: RT 0,5 Gy každé 2 týdny (Q2W), Cy (200 mg/m2) Q2W (cykly C0 až C4); Bude podávána ASA (300 mg) denně s nivolumabem 240 mg paušální dávkou Q2W a ipilimumabem 1 mg/kg každých 6 týdnů (Q6W) (cykly C1 až C4).
Kohorta 2: kombinovaná terapie pro 5 cyklů (C0-C4), která zahrnuje: RT 1 Gy každé 2 týdny (Q2W), Cy (200 mg/m2) Q2W (cykly C0 až C4); Bude podávána ASA (300 mg) denně s nivolumabem 240 mg paušální dávkou Q2W a ipilimumabem 1 mg/kg (Q6W) (cykly C1 až C4).
Skupiny 3a a 4a: Pacienti budou dostávat Cy (200 mg/m2) Q2W, celekoxib (2x200 mg denně), nivolumab (240 mg paušální dávka) Q2W a nízkou dávku záření. Kohorta 3a dostane 1 Gy nízké dávky záření a kohorta 4a dostane 2 Gy.
Skupiny 3b a 4b: Pacienti budou dostávat nivolumab (240 mg paušální dávka) Q2W, ipilimumab 1 mg/kg (Q6W), celekoxib (2x200 mg denně) a nízkou dávku záření. Kohorta 3b dostane 1 Gy nízké dávky záření a kohorta 4b dostane 2 Gy.
Ve fázi Ia bude hodnocena bezpečnost kombinace (nivolumab, celekoxib, nízkodávkované ozařování a cyklofosfamid) nebo (nivolumab, celekoxib, nízkodávkované ozařování a ipilimumab) a definována MTD nebo RP1bD. RP1bD bude MTD nebo, při nepřítomnosti toxicit omezujících dávku (DLT), biologicky nejlepší dávka RT založená na farmakodynamických parametrech.
Ve fázi Ib budou pacienti léčeni dávkou MTD nebo RP1bD RT a budou se řídit vybraným schématem léčby použitým ve fázi Ia kohorty 3 nebo 4. Na konci 5. cyklu budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu nivolumabem léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude udržován podle snášenlivosti.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Lausanne, Švýcarsko, 1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Registrace před screeningem
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný formulář informovaného souhlasu před prověřováním
- Pacienti s recidivujícím nebo metastazujícím solidním nádorem (jakákoli histologie), u kterých došlo k progresi po alespoň jedné standardní terapii pokročilého onemocnění
- Ochota a akceptace pacientů účastnit se imunologického výzkumu je povinná
- Alespoň jedna léze dostupná pro biopsii, aniž by byl pacient ohrožen
- Biopsie získané dříve (maximálně 12 týdnů před pre-screeningovou návštěvou), mimo tento protokol, pro hodnocení TIL mohou být také zváženy pro výběr pacientů. Čerstvé biopsie nádoru pro následné translační studie budou použity jako výchozí hodnoty a shromážděny při předběžném screeningu (když bude provedena biopsie pro zjištění stavu TIL) nebo při screeningu (když bude pro stav TIL použita archivní biopsie). Biopsie z metastatických lymfatických uzlin je akceptována.
- Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 pro všechny pacienty, nezávisle na počtu předchozích linií terapie.
- Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
- Pacienti s deficitem glykóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) nebo jinou dědičnou poruchou koagulace jsou vyloučeni, stejně jako pacienti s klinickou anamnézou Reyeova syndromu
Adekvátní sérologie definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během období před screeningem (28. až 14. den).
- Séronegativní na infekci HIV (anti-HIV-1/-2)
- Séronegativní na infekci hepatitidy B (HBs Ag, celkový anti-hemoglobin C (HBc), anti-HBs). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako s negativním testem HBsAg na povrchový antigen hepatitidy B a pozitivním testem na protilátky proti HBc) jsou způsobilí, pokud je test DNA na virus hepatitidy B (HBV) negativní.
- Séronegativní na infekci hepatitidy C (anti-HCV): má-li pacient pozitivní protilátky proti HCV, je k registraci pacienta nutné získat negativní RNA viru hepatitidy C (HCV).
Registrace ke studiu
Kritéria pro zařazení
- Podepsaný formulář informovaného souhlasu hlavní studie
- Absence tumor-infiltrujícího intraepiteliálního shluku diferenciačních-8 pozitivních T-buněk (CD8+ T-buňky) imunohistochemicky (IHC) na základní biopsii definované jako <5 CD8+ buněk na vysoce výkonné pole nádoru
- Alespoň jedna léze dostupná pro biopsii, aniž by byl pacient ohrožen
- Počet metastatických lézí zobrazených na pozitronové emisní tomografii-počítačové tomografii (PET/CT): pro fázi Ia i fázi Ib může mít pacient libovolný počet metastatických lézí. Podle uvážení zkoušejícího bude ozářeno maximálně 10 metastatických lézí viditelných PET/CT skenem. Je na uvážení zkoušejícího vyloučit z ozařovacího pole metastatické místo, které vzhledem k objemu radioterapie, dávce nebo umístění příliš blízko zdravému orgánu může pacienta vystavit riziku, že bude trpět radiací vyvolanou toxicitou. Pokud by to bylo jediné metastatické místo, které má být ozářeno, dotyčný pacient bude ze studie vyloučen.
- Absence jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly bránit dodržování protokolu studie
Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 g/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před registrací)
- Počet bílých krvinek (WBC) > 2,5 g/l a < 15 g/l
- Počet lymfocytů ≥ 0,5 g/l
- Počet krevních destiček ≥ 100 g/l (bez transfuze do 1 týdne před registrací)
- Hemoglobin ≥ 90 g/l (Pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium, ale nemělo by to být provedeno během 1 týdne před registrací)
- Sérová alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (s výjimkou pacientů s prokázanými jaterními metastázami: AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN)
- Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (s výjimkou: mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou nebo s podezřením na ni, kteří mají hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN)
- Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
- Sérový albumin > 25 g/l
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min na základě Cockcroft-Gault Formula
- Žádná předchozí radiační terapie v oblastech požadovaného záření
- Pacienti mohli mít předchozí terapii za předpokladu, že je povoleno vymývací období 4 týdny před registrací. Výjimka: V hormonální terapii rakoviny prsu a prostaty je povoleno pokračovat během studie.
Zotavení z jakýchkoli toxických účinků předchozí terapie před registrací do ≤ 1. stupně podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE v4.03) s výjimkou níže popsaných toxicit, protože neohrožují stav pacienta a ohrožují nevyžadují systémové imunosupresivní steroidy v jakékoli dávce, včetně mimo jiné: únavy, alopecie, kožních poruch, stabilní neuropatie, endokrinopatií vyžadujících náhradní léčbu.
Poznámka: pro jiné zdravotní stavy nebo pro jakoukoli jinou toxicitu vyššího stupně, ale kontrolovanou adekvátní léčbou, je předchozí projednání a dohoda s vedoucím zkoušky povinná.
Poznámka: Pacienti mohli během posledních 3 týdnů podstoupit chirurgický zákrok, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.
Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP: sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 milionů mezinárodních jednotek (mIU) /ml):
- Souhlas s používáním 2 přijatelných metod antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední kombinované léčbě ve studii a po 5 měsících udržovací léčby
- Ženy musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před registrací. Pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru nebo menopauzou podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
- Pro muže: souhlas s používáním 2 přijatelných metod účinné antikoncepce během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední studijní léčbě (kombinovaná nebo udržovací léčba). Partnerky mužů, kteří se účastní této studie, musí také používat alespoň jednu metodu účinné antikoncepce během studie a 7 měsíců po poslední studijní léčbě (kombinované nebo udržovací).
Kritéria vyloučení:
- Pacienti se sarkomem měkkých tkání, glioblastomem nebo lymfomem jsou vyloučeni.
- Těhotné nebo kojící ženy.
- Symptomatické mozkové nebo leptomeningeální onemocnění; jakékoli mozkové metastázy musí být stabilní po dobu nejméně 6 měsíců
- Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem
a) Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii.
- Předpokládaná délka života < 12 týdnů
- Současná, nedávná (do 4 týdnů před registrací) nebo plánovaná účast v experimentální studii léčiv
- Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association
- Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před registrací
- Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací
- Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před registrací)
- Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
- Pacienti s aktivní peptickou nebo duodenální ulcerací (během 4 týdnů před registrací)
- Současné nebo nedávné (do 14 dnů před registrací) léčebné užívání dipyramidolu, tiklopidinu, klopidogrelu, cilostazolu, prasugrelu nebo tikagreloru
Současné nebo nedávné (do 14 dnů před registrací) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely
- Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k mezinárodnímu normalizovanému poměru (INR) < 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích během 2 týdnů před registrací.
- Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (např. enoxaparinu) je povoleno.
- Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka
- Známá přecitlivělost na kteroukoli složku hodnocených léčivých přípravků (IMP)
Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida. Zvažují se následující výjimky:
- Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
- Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu
- Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku pomocí počítačové tomografie (CT). Výjimka: anamnéza radiační pneumonitidy v předchozím radiačním poli (fibróza) je povolena za předpokladu, že tato oblast nebude podrobena současnému ozáření nízkou dávkou jako součást tohoto protokolu.
- Závažné infekce během 4 týdnů před registrací včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
- Známky nebo příznaky infekce do 2 týdnů před registrací
- Obdrželi terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před registrací. Výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (např. k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo k extrakci zubů).
- Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
- Aplikace živé, oslabené vakcíny do 4 týdnů před registrací. Výjimka: očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před registrací nebo kdykoli během studie.
- Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
- Mohou být zařazeni pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu anti-Programmed Cell Death-1 (PD1), Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) nebo anti-cytotoxický T-lymfocyt Associated 4 (CTLA-4), pokud od poslední dávky do registrace uplynulo alespoň 5 poločasů (přibližně 75 dní) a v anamnéze nebyly zaznamenány žádné závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky takové terapie (NCI CTCAE stupeň 3 a 4).
- Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon-alfa (IFN-a), interleukin-2 (IL-2)) z jakéhokoli důvodu během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, předchozí registrace
Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (anti-TNF)) během 2 týdnů před registrací
- Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost) nebo fyziologické substituční dávky (tj. prednison 5-7,5 mg/den) pro adrenální insuficienci .
- Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta 1
0,5 Gy RT + cyklofosfamid + nivolumab + ipilimumab + aspirin
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Kohorta 2
1 Gy RT + cyklofosfamid + nivolumab + ipilimumab + aspirin
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Kohorta 3a
1 Gy RT + cyklofosfamid + nivolumab + celekoxib
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Kohorta 4a
2 Gy RT + cyklofosfamid + nivolumab + celekoxib
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Fáze I b
Doporučená dávka RT fáze Ib (RP1bD) + nivolumab + ipilimumab nebo cyklofosfamid + celekoxib
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Kohorta 3b
1 Gy RT + ipilimumab + nivolumab + celekoxib
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
|
Experimentální: Kohorta 4b
2 Gy RT + ipilimumab + nivolumab + celekoxib
|
Nízká dávka záření (RT): RT bude podávána jako jednotlivé frakce každé 2 týdny (Q2W) od cyklu C0 do cyklu C4. RT bude aplikována na řadu metastatických ložisek viditelných pomocí PET/CT, podle uvážení PI. Cyklofosfamid: 200 mg/m2 bude podáváno jako intravenózní infuze (IV) Q2W od cyklu C0 do C4. Nivolumab: 240 mg bude podáváno jako IV Q2W od cyklu C1 do C4. Ipilimumab: 1 mg/kg bude podáván jako IV každých 6 týdnů (Q6W) od cyklu C1 do C4 Aspirin: 300 mg bude podáváno perorálně denně od cyklu C1 do C4. Všichni jedinci dostanou povinnou žaludeční profylaxi perorálním antagonistou H2. Celecoxib: 200 mg bude podáváno perorálně dvakrát denně od cyklu C1 do C4. Na konci cyklu C4 budou pacienti způsobilí pro udržovací léčbu léčeni nivolumabem v dávce 240 mg Q2W až do progrese nebo nadměrné toxicity; celekoxib bude zachován, pokud je lék dobře snášen |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fáze Ia a Ib: Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou [Bezpečnost a snášenlivost]
Časové okno: 3,5 roku
|
Fáze Ia a IB: Toxicita a snášenlivost budou posouzeny měřením a hodnocením nežádoucích účinků, které se vyskytnou během studie, za použití společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE v.4.03) National Cancer Institute (NCI).
|
3,5 roku
|
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD) nebo doporučená dávka fáze Ib ozáření s nízkou dávkou pro kombinaci radioimunoterapie (RP1bD).
Časové okno: 3,5 roku
|
MTD je definována jako úroveň dávky pod dávkou, která způsobuje toxicitu omezující dávku (DLT) u více než 17 % účastníků.
Populace analýzy MTD se bude skládat ze všech hodnotitelných účastníků registrovaných ve fázi Ia, kteří dokončili období DLT/omezující toxicitu páteře (BLT) (cyklus C0 a C1), pokud nebyli přerušeni z důvodu toxicity.
RP1bD bude MTD nebo, v nepřítomnosti DLT, biologicky nejlepší radioterapeutická dávka založená na farmakodynamických parametrech.
|
3,5 roku
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivních odpovědí (ORR)
Časové okno: 3,5 roku
|
Nejlepší objektivní míra odpovědi (kompletní odpověď nebo částečná odpověď) během období od zařazení do ukončení zkušební léčby bude hodnocena podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v.1.1 nebo PCWG3 kritérií pro rakovinu prostaty.
|
3,5 roku
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: 6,12 a 24 měsíců
|
Procento pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění na konci čtyř cyklů kombinované terapie (tj. po 6 měsících) a také po 12 a 24 měsících, bude měřeno podle kritérií RECIST v.1.1 nebo PCWG3 pro karcinom prostaty. .
|
6,12 a 24 měsíců
|
|
Míra přežití bez progrese (PFS).
Časové okno: 6,12 a 24 měsíců
|
Doba od zařazení do studie do objektivní progrese nádoru nebo smrti, podle toho, co nastane dříve, bude hodnocena po 6, 12 a 24 měsících podle kritérií RECIST v.1.1 nebo PCWG3 pro karcinom prostaty.
|
6,12 a 24 měsíců
|
|
Doba do progrese (TTP):
Časové okno: 3,5 roku
|
Doba od zařazení do objektivní progrese nádoru bude hodnocena podle kritérií RECIST v.1.1 nebo PCWG3 pro karcinom prostaty.
|
3,5 roku
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 12 a 24 měsíců
|
OS se bude posuzovat ve 12 a 24 měsících
|
12 a 24 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výsledky průzkumu: Hodnocení léčebné odpovědi
Časové okno: 5 let
|
Hodnocení léčebné odpovědi bude prováděno monitorováním metabolismu nádoru pomocí 18Fludeoxyglukózy (FDG) PET-CT nebo 68Ga-PSMA-11 PET/CT u pacientů s rakovinou prostaty.
|
5 let
|
|
Výsledky průzkumu: Imunitní monitorování nádoru
Časové okno: 5 let
|
Imunitní profil nádoru bude hodnocen pomocí multiplexní imunohistochemie, imunofenotypizace nádoru, exprese RNA a také průtokové cytometrie, testů ELISA a ELISPOT (enzyme-linked immunospot).
|
5 let
|
|
Výsledky průzkumu: Imunitní monitorování mikroprostředí nádoru
Časové okno: 5 let
|
Imunitní profil mikroprostředí nádoru bude hodnocen pomocí multiplexní imunohistochemie, imunofenotypizace nádoru, exprese RNA a také průtokové cytometrie, testů ELISA a ELISPOT (enzyme-linked immunospot).
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Fibrinolytická činidla
- Činidla modulující fibrin
- Inhibitory agregace krevních destiček
- Inhibitory cyklooxygenázy
- Antipyretika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Inhibitory cyklooxygenázy 2
- Aspirin
- Cyklofosfamid
- Nivolumab
- Celekoxib
- Ipilimumab
Další identifikační čísla studie
- CHUV-DO-0003-RACIN_2017
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .