RACIN bij patiënten met gevorderde TIL-negatieve solide tumoren (RACIN)

Pre-screening registratie

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming vóór screening
2. Patiënten met recidiverende of gemetastaseerde solide tumor (elke histologie), die progressie vertonen na ten minste één standaardtherapie voor gevorderde ziekte
3. De bereidheid en acceptatie van de patiënt om deel te nemen aan het immunologisch onderzoek is verplicht
4. Ten minste één laesie toegankelijk voor biopsie zonder de patiënt in gevaar te brengen
5. Biopsieën die eerder zijn verkregen (binnen maximaal 12 weken voor pre-screeningsbezoek), buiten dit protocol om, voor TIL-beoordeling kunnen ook worden overwogen voor patiëntenselectie. Verse tumorbiopten voor daaropvolgende translationele studies zullen als basislijn worden gebruikt en worden verzameld bij pre-screening (wanneer biopsie wordt uitgevoerd voor TIL-status) of bij screening (wanneer archiefbiopsie wordt gebruikt voor TIL-status). Biopsie van gemetastaseerde lymfeklieren wordt geaccepteerd.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinische prestatiestatus: 0-1 voor alle patiënten, onafhankelijk van het aantal eerdere therapielijnen.
7. Levensverwachting van ≥ 12 weken
8. Patiënten met glycose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie of een andere erfelijke stollingsstoornis zijn uitgesloten, evenals patiënten met een klinische voorgeschiedenis van het syndroom van Reye

9. Adequate serologie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen tijdens de pre-screeningperiode (dag 28 tot dag 14).

   1. Seronegatief voor HIV-infectie (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegatief voor hepatitis B-infectie (HBs Ag, totaal anti-hemoglobine C (HBc), anti-HBs). Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen HBsAg-test en een positieve anti-HBc-antilichaamtest) komen in aanmerking als de hepatitis B-virus (HBV) DNA-test negatief is.
   3. Seronegatief voor hepatitis C-infectie (anti-HCV): als een patiënt positieve anti-HCV-antilichamen heeft, moet een negatief hepatitis C-virus (HCV) RNA worden verkregen om de patiënt te registreren.

Studie registratie

Inclusiecriteria

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming voor het hoofdonderzoek
2. Afwezigheid van tumor-infiltrerende intra-epitheliale Cluster van differentiatie-8 positieve T-cellen (CD8+ T-cellen) door immunohistochemie (IHC) op basisbiopsie gedefinieerd als <5 CD8+-cellen per krachtig veld van tumor
3. Ten minste één laesie toegankelijk voor biopsie zonder de patiënt in gevaar te brengen
4. Aantal gemetastaseerde laesies waargenomen op Positronemissietomografie-computertomografie (PET/CT)-scan: voor zowel fase Ia als fase Ib kan de patiënt een willekeurig aantal gemetastaseerde laesies hebben. Naar goeddunken van de onderzoeker zullen maximaal 10 metastatische laesies die zichtbaar zijn met een PET/CT-scan worden bestraald. Het is naar goeddunken van de onderzoeker om een ​​metastatische plaats uit te sluiten van het bestralingsveld die, vanwege het radiotherapievolume, de dosis of de locatie te dicht bij een gezond orgaan, de patiënt het risico kan geven te lijden aan stralingsgeïnduceerde toxiciteit. Als dit de enige metastatische plaats zou zijn die bestraald zou worden, wordt de betrokken patiënt uitgesloten van het onderzoek.
5. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol belemmert

6. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 g/l (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voor registratie)
   2. Aantal witte bloedcellen (WBC) > 2,5 g/L en < 15 g/L
   3. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 g/L
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 g/L (zonder transfusie binnen 1 week voor aanmelding)
   5. Hemoglobine ≥ 90 g/L (Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen, maar dit mag niet binnen 1 week voorafgaand aan registratie worden gedaan)
   6. Serum alanine aminotransferase (ALAT), aspartaat aminotransferase (AST) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (met uitzondering voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT, ALAT en alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN)
   7. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (met uitzondering van: patiënten met bekende of verdenking van de ziekte van Gilbert met een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN kunnen worden ingeschreven)
   8. Coagulatie: International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
   9. Serumalbumine > 25 g/L
   10. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min op basis van Cockcroft-Gault Formula
7. Geen eerdere bestralingstherapie in gebieden met gewenste straling
8. Patiënten mogen eerder zijn behandeld, mits een wash-outperiode van 4 weken voorafgaand aan registratie is toegestaan. Uitzondering: hormoontherapie voor borst- en prostaatkanker mag tijdens het onderzoek worden voortgezet.

9. Herstel van eventuele toxische effecten van eerdere therapie vóór registratie tot ≤ Graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v4.03) behalve de hieronder beschreven toxiciteiten, aangezien deze de toestand van de patiënt niet in gevaar brengen en geen systemische immunosuppressieve steroïden nodig hebben in welke dosis dan ook, inclusief maar niet beperkt tot: vermoeidheid, alopecia, huidaandoeningen, stabiele neuropathie, endocrinopathieën die vervangende behandeling vereisen.

   Opmerking: voor andere medische aandoeningen, of voor elke andere toxiciteit met een hogere graad maar onder controle gehouden door adequate behandeling, is voorafgaande bespreking en overeenstemming met de onderzoeksleider verplicht.

   Opmerking: Patiënten kunnen in de afgelopen 3 weken chirurgische ingrepen hebben ondergaan, zolang alle toxiciteiten zijn hersteld tot graad 1 of lager.

10. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP: geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 miljoen internationale eenheden (mIU) hebben) /ml):

    1. Overeenstemming om 2 aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste studie gecombineerde behandeling en na 5 maanden onderhoudsbehandeling
    2. Vrouwen moeten binnen 7 dagen voor registratie een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest of menopauze volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
11. Voor mannen: akkoord om 2 aanvaardbare methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste studiebehandeling (gecombineerde behandeling of onderhoudsbehandeling). Vrouwelijke partners van mannen die deelnemen aan deze studie moeten ook ten minste één methode van effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en 7 maanden na de laatste studiebehandeling (gecombineerd of onderhoudsbehandeling).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met wekedelensarcoom, glioblastoom of lymfoom zijn uitgesloten.
2. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
3. Symptomatische hersen- of leptomeningeale ziekte; eventuele hersenmetastasen moeten minimaal 6 maanden stabiel zijn
4. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

5. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is

   a) Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen specifiek om skeletal events te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie komen in aanmerking.

6. Levensverwachting < 12 weken
7. Huidige, recente (binnen 4 weken voorafgaand aan registratie) of geplande deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek
8. New York Heart Association Klasse II of groter congestief hartfalen
9. Geschiedenis van een hartinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
10. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
11. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie)
12. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
13. Patiënten met actieve peptische of duodenale ulceratie (binnen 4 weken voorafgaand aan registratie)
14. Huidig ​​of recent (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie) behandelingsgebruik van dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel, cilostazol, prasugrel of ticagrelor

15. Huidig ​​of recent (binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden

    1. Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x ULN en aPTT binnen 2 weken vóór registratie binnen de normale limieten valt.
    2. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (bijv. enoxaparine) is toegestaan.
16. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters
17. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de Investigational Medicinal Products (IMP's)

18. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. De volgende uitzonderingen worden overwogen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
    2. Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiel insulineregime komen in aanmerking
19. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van de borst Computertomografie (CT) -scan. Uitzondering: voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in eerder bestralingsveld (fibrose) is toegestaan ​​op voorwaarde dat dit gebied momenteel geen lage dosis bestraling ondergaat als onderdeel van dit protocol.
20. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan registratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
21. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie
22. Therapeutische orale of IV-antibiotica ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan registratie. Uitzondering: patiënten die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (bijv. ter voorkoming van exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of voor tandextractie) komen in aanmerking.
23. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
24. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor registratie. Uitzondering: griepvaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie of op enig moment tijdens het onderzoek.
25. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
26. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-Programmed Cell Death-1 (PD1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) of anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA-4) kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat er zijn ten minste 5 halfwaardetijden (ongeveer 75 dagen) verstreken vanaf de laatste dosis tot de registratie en er was geen voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (NCI CTCAE Graad 3 en 4).
27. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa (IFN-a), interleukine-2 (IL-2)) om welke reden dan ook binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaande registratie

28. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF)) binnen 2 weken voorafgaand aan registratie

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) of fysiologische vervangingsdoses (bijv. prednison 5-7,5 mg / dag) voor bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, kunnen worden opgenomen in de studie .
    2. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.