軽度の間欠性低酸素症と睡眠時無呼吸に対する多面的な影響

過去 30 年間、特に睡眠医学の分野では、断続的な低酸素症 (IH) は有害な刺激であり、自律神経系疾患 (例えば、 交感神経系の活動の増加)、心血管系 (例: 高血圧、アテローム性動脈硬化症、動脈細動）、認知症（例： 灰白質の喪失、眠気と結びついた神経損傷および神経機能障害）および代謝機能障害（脂質異常症、高血糖症、インスリン抵抗性）。 この信念は、主に、低酸素刺激の長さおよび/または強度に関して本質的に厳しいプロトコルを採用した動物研究に基づいていました。 しかし、持続陽圧気道圧 (CPAP) を使用した睡眠時無呼吸症のヒトにおける IH の除去は、上記の併存疾患を軽減するのに効果がないことがよくあります。 CPAPのコンプライアンスの欠如、CPAPによる治療の長さ（つまり 睡眠時無呼吸の IH またはその他の特徴が、列挙された併存疾患に対する主要な機序反応ではない可能性が、ヒトで改善​​が見られない理由として考えられます。

前の段落で概説した調査結果とは対照的に、同様の時間枠で完了した作業は、IH のいくつかの形態が本質的に有益である可能性があることを示しています。 ヒトを含むさまざまなプロトコルと種を使用した多くの研究では、軽度の IH への曝露が、換気の強化と上気道の開通性の維持に寄与する運動ニューロン、神経、筋肉の活動の持続的な増加を開始することが確立されています。 この持続的な増加は長期促進 (LTF) と呼ばれ、この現象は 20 年間 PI の研究プログラムの焦点となっています。 長期的な促進は、健康な人間、および閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) と脊髄損傷 (SCI) を持つ人間で記録された呼吸可塑性の原理的な形態です。 この現象の開始は、多くの神経調節物質によって媒介されます (例: セロトニン、アデノシン、ノルアドレナリン) は、現象を媒介する Q および S 経路と見なされる少なくとも 2 つの細胞経路の構成要素をトリガーします。 LTF の開始に加えて、ラットとヒトでの研究は、軽度の IH が心血管系である可能性があるという説得力のある証拠を提供しています (例: 血管新生、血圧の低下、梗塞サイズの縮小)、神経認知 (例: 脳の神経新生、酸化ストレスと炎症の軽減）および代謝（例： コレステロールの減少、低密度および非常に低いリポタンパク質の減少、高密度リポタンパク質の増加および高血糖の減少）保護。 PI の研究室からのレビューを含む、過去 10 年間の多くのレビューは、基礎となる生理学的細胞メカニズムと動物全体および人間への翻訳に取り組んできました。 簡単に言えば、軽度の IH は、活性酸素種の中程度の増加につながる可能性があります。 これらの適度なレベルの活性酸素種は、転写因子を活性化します (例えば、 低酸素誘導因子 1α、核因子赤血球由来 2 様 2、GATA 結合タンパク質 4) は、多くの細胞保護タンパク質の誘導につながります。 これらのタンパク質は、例えば、酸化ストレス（例えば、 スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン、チオレドキシン)、炎症 (例: 誘導性一酸化窒素シンターゼ）、アポトーシス（例： B 細胞リンパ腫 2)、および血管拡張を促進します (例: ヘムオキシゲナーゼ 1) および血管の形成 (例: 血管内皮増殖因子）。 最終的に改善された心血管、自律神経、および神経認知の結果に現れるこれらの変更は、不適応反応を伴うことなく、用量依存的に IH によって有益な反応を開始できることを示しています。 この認識にもかかわらず、睡眠時無呼吸症のヒトにおける IH に対する有益な反応は完全には解明されていません。

これらの潜在的な有益な効果に加えて、IH への毎日の反復曝露が他の形態の運動可塑性を促進することが確立されています。 実際、IH はラットとヒトの両方で四肢の運動機能の回復を促進します。 SCI のヒトでの初期の研究では、腓腹筋の筋電図検査と足首トルクの測定が相まって、SCI のヒトで IH の短いエピソードにさらされた後、有意に増加したことが明らかになりました。 その後の研究では、5 日間連続して毎日 15 秒から 90 秒の低酸素エピソードにさらされると、不完全な SCI を持つヒトの 10 メートルおよび 6 分間の歩行テストで、歩行速度と持続時間が大幅に改善されました。 興味深いことに、IH への毎日の曝露が歩行速度に及ぼす影響は、毎日 30 分間のウォーキングと組み合わせると強化され、著者らは併用療法が不完全な SCI を持つ個人の機能的利益を促進すると結論付けました。 したがって、IH への毎日の反復曝露は、睡眠時無呼吸を伴う SCI 患者の手足の運動機能に有意な治療効果をもたらす可能性があります。 同様に、この刺激への曝露は上気道筋活動の LTF を促進し、概説したように治療圧力の低下、コンプライアンスの改善、結果測定の強化につながる可能性があります。 これらの可能性と、IH が睡眠時無呼吸に関連する併存疾患に及ぼす直接的な影響と相まって、睡眠時無呼吸と脊髄損傷を有する個人の呼吸機能障害と四肢運動機能障害の両方に関連する問題を緩和するのに IH が有効である可能性があることを示しています。

前の段落で概説した調査結果に基づいて、現在の提案の作業仮説は、軽度の IH への曝露が上気道の筋肉活動の LTF につながり、それが上気道の安定性の増加に現れ、最終的に OSA の治療に必要な CPAP を減らす可能性があるというものです。 . 以前に報告されたように、気道の開存性を維持するために必要な治療圧を下げると、快適性が向上し、最終的には治療コンプライアンスが向上します。これはユーザーの間で約 40% です。 実際、予備データは、睡眠中の IH への急性曝露、および覚醒中の IH への毎日の反復曝露の後、上気道の開存性を維持するために必要な治療圧が睡眠中に大幅に減少したことを示しています。 治療圧の低下は、上気道抵抗および臨界閉鎖圧の低下にも関連していました。 これらの変更は、最終的に CPAP コンプライアンスの向上につながりました。 最初のパラグラフに列挙された多数の併存疾患は、睡眠時無呼吸の特徴に関連しています (例: 睡眠の断片化および重度の IH) は、CPAP へのコンプライアンスを高めることで大幅に改善される可能性があります。 さらに、上で概説したように、IH は、CPAP コンプライアンスとは無関係に、睡眠時無呼吸に関連するさまざまな合併症に直接影響を与える可能性があります。 まとめると、IH への曝露は、睡眠時無呼吸に関連する併存疾患に、直接的にも、CPAP への治療コンプライアンスの改善を通じても影響を与える可能性があります。

目的 1: 穏やかな IH が、さまざまな自律神経、心血管、神経認知、および代謝測定への直接的な影響を介して、また間接的に健常者の CPAP コンプライアンスを改善することにより、CPAP と組み合わせた補助療法として役立つかどうかを判断します。 OSAと高血圧。 私たちの主要な結果変数は、24 時間の静かな覚醒中に測定された血圧です。 副次的な結果には、24 時間以上の睡眠中に測定された血圧、血圧、自律神経系の活動、血液バイオマーカー、および神経認知検査の測定が含まれます。 追加の副次的アウトカムには、上気道の虚脱性、治療圧、アドヒアランスの測定が含まれます。

目的 2: OSA および高血圧症の脊髄損傷参加者を採用して、軽度の IH を CPAP と組み合わせて、CPAP コンプライアンスを改善することにより、心血管、代謝、および神経認知の併存疾患を直接的および間接的に軽減できるかどうかを判断します。 また、心血管、代謝、および神経認知の併存疾患の軽減が、覚醒および睡眠中の呼吸運動機能の回復、およびこれらの個人の軽度のIHへの毎日の繰り返し曝露後の覚醒中の運動肢機能の回復を伴うかどうかも調べます。