Mild intermitterende hypoxi og dens flerstrengede effekt på søvnapnø

Dogmet i de sidste 3 årtier, især inden for søvnmedicin, har været, at intermitterende hypoxi (IH) er en skadelig stimulus, der fører til en række følgesygdomme, herunder autonome (f.eks. øget aktivitet i det sympatiske nervesystem), kardiovaskulær (f.eks. hypertension, åreforkalkning, arteriel fibrillering), kognitiv (f.eks. tab af grå substans, neural skade og nedsat neural funktion koblet til søvnighed) og metabolisk dysfunktion (dyslipidæmi, hyperglykæmi, insulinresistens). Denne tro var hovedsageligt baseret på dyreforsøg, der anvendte protokoller, der for det meste var alvorlige i naturen med hensyn til længden og/eller intensiteten af ​​den hypoxiske stimulus. Imidlertid har elimineringen af ​​IH hos mennesker med søvnapnø ved brug af kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) ofte været ineffektivt til at afbøde de ovennævnte følgesygdomme. Den manglende overholdelse af CPAP, længden af ​​behandlingen med CPAP (dvs. korte varigheder), og muligheden for, at IH eller andre kendetegn ved søvnapnø ikke er den primære mekanismerespons for de anførte komorbiditeter, er mulige årsager til fraværet af bedring hos mennesker.

I modsætning til resultaterne skitseret i det foregående afsnit, indikerer arbejde udført over en lignende tidsramme, at nogle former for IH kan være gavnlige i naturen. Mange undersøgelser, der anvender en række forskellige protokoller og arter, herunder mennesker, har fastslået, at eksponering for mild IH initierer vedvarende stigninger i aktiviteten af ​​motoneuroner, nerver og muskler, der bidrager til at forbedre ventilationen og opretholde åbenhed i de øvre luftveje. Denne vedvarende stigning er blevet betegnet som langsigtet facilitering (LTF), og dette fænomen har været i fokus for PI's forskningsprogram i to årtier. Langsigtet facilitering er den principielle form for respiratorisk plasticitet, som vi dokumenterede hos raske mennesker og hos mennesker med obstruktiv søvnapnø (OSA) og rygmarvsskade (SCI). Indledningen af ​​dette fænomen medieres af en række neuromodulatorer (f. serotonin, adenosin, noradrenalin), der udløser komponenter af mindst to cellulære veje, betragtes som Q- og S-vejene, som medierer fænomenet. Udover initiering af LTF har undersøgelser i rotter og mennesker givet overbevisende beviser for, at mild IH kan være kardiovaskulær (f.eks. angiogenese, reduktion i blodtryk, reduktion i infarktstørrelse), neurokognitive (f.eks. hjerneneurogenese, reduceret oxidativt stress og inflammation) og metabolisk (f.eks. nedsat kolesterol, nedsat lav densitet og meget lav lipoprotein, øget high density lipoproteiner og reduceret hyperglykæmi) beskyttende. Mange anmeldelser i løbet af det sidste årti, herunder anmeldelser fra PI's laboratorium, har behandlet de underliggende fysiologiske cellulære mekanismer og oversættelsen til hele dyr og mennesker. Kort fortalt kan mild IH føre til moderate stigninger i reaktive oxygenarter. Disse moderate niveauer af reaktive oxygenarter aktiverer transkriptionsfaktorer (f.eks. hypoxi-inducerbar faktor 1α, nuklear faktor erythroid-afledt 2-lignende 2, GATA-bindende protein 4), der fører til induktion af mange cytobeskyttende proteiner. Disse proteiner tjener for eksempel til at reducere oxidativt stress (f. superoxiddismutase, glutathion, thioredoxin), betændelse (f.eks. inducerbar nitrogenoxidsyntase), apoptose (f.eks. B-celle lymfom 2), og fremmer vasodilatation (f.eks. hæm oxygenase 1) og dannelsen af ​​blodkar (f.eks. vaskulær endotelvækstfaktor). Disse modifikationer, der i sidste ende manifesterer sig i forbedrede kardiovaskulære, autonome og neurokognitive resultater, indikerer, at gavnlige responser kan initieres af IH på en dosisafhængig måde uden ledsagende maladaptive responser. På trods af denne anerkendelse er de gavnlige reaktioner på IH hos mennesker med søvnapnø ikke blevet fuldt ud afgrænset.

Udover disse potentielle gavnlige virkninger er det blevet fastslået, at daglig gentagen eksponering for IH fremmer andre former for motorisk plasticitet. Faktisk fremmer IH genopretning af lemmermotorisk funktion hos både rotter og mennesker. Indledende undersøgelser af mennesker med SCI viste, at elektromyografi af gastrocnemius-musklen kombineret med mål for ankelmoment steg signifikant efter eksponering for korte episoder af IH hos mennesker med SCI. I en efterfølgende undersøgelse forbedrede eksponering for 15 til 90 s episoder af hypoxi hver dag over 5 på hinanden følgende dage gåhastigheden og varigheden signifikant i 10 meter og 6 minutters gangtest hos mennesker med en ufuldstændig SCI. Interessant nok blev effekten af ​​daglig eksponering for IH på ganghastigheden forstærket, når den blev kombineret med 30 minutters gang hver dag, hvilket fik forfatterne til at konkludere, at de kombinerede terapier fremmer større funktionelle fordele hos personer med ufuldstændig SCI. Daglig gentagen eksponering for IH kunne således have betydelige terapeutiske virkninger på lemmermotorisk funktion hos personer med SCI ledsaget af søvnapnø. Ligeledes kunne eksponering for denne stimulus fremme LTF af muskelaktivitet i øvre luftveje, hvilket fører til reduceret terapeutisk tryk, forbedret compliance og forbedrede resultatmål som skitseret. Disse muligheder kombineret med de direkte virkninger, som IH har på de komorbiditeter, der er forbundet med søvnapnø, indikerer, at IH kan være effektiv til at afbøde de problemer, der er forbundet med både respiratorisk og lemmermotorisk dysfunktion hos personer med søvnapnø og rygmarvsskade.

Baseret på resultaterne skitseret i de foregående afsnit er arbejdshypotesen for nærværende forslag, at eksponering for mild IH fører til LTF af muskelaktivitet i øvre luftveje, der manifesterer sig i øget stabilitet af de øvre luftveje, hvilket i sidste ende kan reducere den CPAP, der kræves til behandling af OSA . Som tidligere rapporteret fører en reduktion i det terapeutiske tryk, der er nødvendigt for at opretholde luftvejs åbenhed, til forbedret komfort og i sidste ende behandlingsefterlevelse, hvilket er ca. 40 % blandt brugerne. Faktisk viser de foreløbige data, at efter akut eksponering for IH under søvn og gentagen daglig eksponering for IH under vågenhed, blev det terapeutiske tryk, der kræves for at opretholde åbenhed i de øvre luftveje, signifikant reduceret under søvn. Det reducerede terapeutiske tryk var også koblet til en reduktion i øvre luftvejsmodstand og det kritiske lukketryk. Disse ændringer førte i sidste ende til øget CPAP-overholdelse. De talrige følgesygdomme, der er anført i det indledende afsnit, som er blevet forbundet med kendetegn ved søvnapnø (f.eks. søvnfragmentering og svær IH), kunne forbedres væsentligt ved øget overholdelse af CPAP. Derudover kan IH, som skitseret ovenfor, direkte påvirke en række forskellige følgesygdomme forbundet med søvnapnø uafhængigt af CPAP-overholdelse. Samlet set kunne eksponering for IH påvirke komorbiditeter forbundet med søvnapnø både direkte og via forbedret terapeutisk overensstemmelse med CPAP.

Mål 1: Vi vil afgøre, om mild IH kan tjene som en supplerende terapi koblet til CPAP for at mindske associerede komorbiditeter via dens direkte virkninger på en række autonome, kardiovaskulære, neurokognitive og metaboliske foranstaltninger og indirekte ved at forbedre CPAP-compliance hos raske personer med OSA og hypertension. Vores primære udfaldsvariabel er blodtryk målt under stille vågenhed over 24 timers perioden. Sekundære resultater omfatter blodtryk målt under søvn over 24 timer, sammen med måling af slag for at slå blodtryk, aktivitet i det autonome nervesystem, blodbiomarkører og neurokognitive tests. Yderligere sekundære resultater omfatter målinger af øvre luftvejs sammenklappelighed, terapeutisk tryk og adhærens.

Mål 2: Vi vil ansætte rygmarvsskadede deltagere med OSA og hypertension for at afgøre, om mild IH kan kobles med CPAP for at mildne kardiovaskulære, metaboliske og neurokognitive komorbiditeter direkte og indirekte ved at forbedre CPAP-compliance. Vi vil også undersøge, om reduktionen af ​​kardiovaskulære, metaboliske og neurokognitive komorbiditeter ledsages af genopretning af respiratorisk motorisk funktion under vågenhed og søvn, og motorisk lemmerfunktion under vågenhed efter gentagen daglig eksponering for mild IH hos disse individer.