Milde intermitterende hypoxie en het veelzijdige effect ervan op slaapapneu

Het dogma van de afgelopen 3 decennia, met name op het gebied van slaapgeneeskunde, was dat intermitterende hypoxie (IH) een schadelijke stimulus is die leidt tot een aantal comorbiditeiten, waaronder autonome (bijv. verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel), cardiovasculair (bijv. hypertensie, atherosclerose, arteriële fibrillatie), cognitief (bijv. verlies van grijze massa, neuraal letsel en verminderde neurale functie in combinatie met slaperigheid) en metabole disfunctie (dyslipidemie, hyperglykemie, insulineresistentie). Deze overtuiging was voornamelijk gebaseerd op dierstudies die protocollen gebruikten die voor het grootste deel streng van aard waren met betrekking tot de lengte en / of intensiteit van de hypoxische stimulus. De eliminatie van IH bij mensen met slaapapneu met behulp van continue positieve luchtwegdruk (CPAP) is echter vaak niet effectief geweest bij het verminderen van de bovengenoemde comorbiditeiten. Het gebrek aan naleving van CPAP, duur van de behandeling met CPAP (d.w.z. korte duur), en de mogelijkheid dat IH of andere kenmerken van slaapapneu niet het primaire mechanisme zijn voor de genoemde comorbiditeiten, zijn mogelijke redenen voor het uitblijven van verbetering bij mensen.

In tegenstelling tot de bevindingen die in de vorige paragraaf zijn geschetst, geeft werk dat in een vergelijkbaar tijdsbestek is voltooid aan dat sommige vormen van IH gunstig van aard kunnen zijn. Veel onderzoeken met verschillende protocollen en soorten, waaronder mensen, hebben vastgesteld dat blootstelling aan milde IH een aanhoudende toename van de activiteit van motorneuronen, zenuwen en spieren initieert die bijdragen aan de verbetering van de ventilatie en het behoud van de doorgankelijkheid van de bovenste luchtwegen. Deze aanhoudende toename wordt langetermijnfacilitatie (LTF) genoemd en dit fenomeen is al twee decennia de focus van PI's onderzoeksprogramma. Langdurige facilitering is de belangrijkste vorm van respiratoire plasticiteit die we hebben gedocumenteerd bij gezonde mensen en bij mensen met obstructieve slaapapneu (OSA) en ruggenmergletsel (SCI). De initiatie van dit fenomeen wordt gemedieerd door een aantal neuromodulatoren (bijv. serotonine, adenosine, noradrenaline) die componenten van ten minste twee cellulaire routes triggeren, worden de Q- en S-routes genoemd, die het fenomeen mediëren. Naast het initiëren van LTF hebben onderzoeken bij ratten en mensen overtuigend bewijs geleverd dat milde IH cardiovasculair kan zijn (bijv. angiogenese, verlaging van de bloeddruk, verlaging van de grootte van het infarct), neurocognitief (bijv. hersenneurogenese, verminderde oxidatieve stress en ontsteking) en metabolisch (bijv. verlaagd cholesterol, verlaagd lage dichtheid en zeer laag lipoproteïne, verhoogd hoge dichtheid lipoproteïnen en verminderde hyperglykemie) beschermend. Veel beoordelingen van het afgelopen decennium, waaronder beoordelingen van het laboratorium van PI, hebben de onderliggende fysiologische cellulaire mechanismen en de vertaling naar hele dieren en mensen behandeld. In het kort kan milde IH leiden tot een matige toename van reactieve zuurstofsoorten. Deze gematigde niveaus van reactieve zuurstofspecies activeren transcriptiefactoren (bijv. hypoxie-induceerbare factor 1α, nucleaire factor erytroïde-afgeleide 2-achtige 2, GATA-bindend eiwit 4) die leiden tot de inductie van veel cytoprotectieve eiwitten. Deze eiwitten dienen bijvoorbeeld om oxidatieve stress te verminderen (bijv. superoxide dismutase, glutathion, thioredoxine), ontsteking (bijv. induceerbare stikstofmonoxidesynthase), apoptose (bijv. B-cellymfoom 2), en vasodilatatie bevorderen (bijv. heem-oxygenase 1) en de vorming van bloedvaten (bijv. vasculaire endotheliale groeifactor). Deze modificaties die zich uiteindelijk manifesteren in verbeterde cardiovasculaire, autonome en neurocognitieve uitkomsten geven aan dat gunstige reacties door IH kunnen worden geïnitieerd op een dosisafhankelijke manier zonder bijbehorende onaangepaste reacties. Ondanks deze erkenning zijn de gunstige reacties op IH bij mensen met slaapapneu niet volledig afgebakend.

Naast deze potentiële gunstige effecten is vastgesteld dat dagelijkse herhaalde blootstelling aan IH andere vormen van motorische plasticiteit bevordert. IH bevordert inderdaad het herstel van de motorische functie van ledematen bij zowel ratten als mensen. Eerste onderzoeken bij mensen met dwarslaesie toonden aan dat elektromyografie van de gastrocnemius-spier in combinatie met metingen van enkeltorsie significant toenam na blootstelling aan korte episodes van IH bij mensen met dwarslaesie. In een volgende studie verbeterde blootstelling aan episodes van hypoxie van 15 tot 90 s elke dag gedurende 5 opeenvolgende dagen de loopsnelheid en -duur aanzienlijk bij looptesten van 10 meter en 6 minuten bij mensen met een onvolledige dwarslaesie. Interessant is dat het effect van dagelijkse blootstelling aan IH op de loopsnelheid werd versterkt in combinatie met 30 minuten wandelen per dag, wat de auteurs tot de conclusie bracht dat de gecombineerde therapieën grotere functionele voordelen bevorderen bij personen met onvolledige dwarslaesie. Dagelijkse herhaalde blootstelling aan IH zou dus significante therapeutische effecten kunnen hebben op de motorische functie van ledematen bij personen met SCI vergezeld van slaapapneu. Evenzo zou blootstelling aan deze stimulus de LTF van de spieractiviteit van de bovenste luchtwegen kunnen bevorderen, wat leidt tot verminderde therapeutische druk, verbeterde therapietrouw en verbeterde uitkomstmaten, zoals uiteengezet. Deze mogelijkheden in combinatie met de directe effecten die IH heeft op die comorbiditeiten die verband houden met slaapapneu, geven aan dat IH effectief kan zijn bij het verminderen van die problemen die verband houden met zowel ademhalings- als ledematenmotorische disfunctie bij personen met slaapapneu en ruggenmergletsel.

Op basis van de bevindingen die in de voorgaande paragrafen zijn geschetst, is de werkhypothese voor het huidige voorstel dat blootstelling aan milde IH leidt tot LTF van spieractiviteit van de bovenste luchtwegen, wat zich uit in verhoogde stabiliteit van de bovenste luchtwegen, wat uiteindelijk de CPAP zou kunnen verminderen die nodig is om OSA te behandelen. . Zoals eerder gemeld, leidt een verlaging van de therapeutische druk die nodig is om de luchtweg open te houden tot meer comfort en uiteindelijk therapietrouw, wat bij gebruikers ongeveer 40% is. De voorlopige gegevens tonen inderdaad aan dat na acute blootstelling aan IH tijdens de slaap en herhaalde dagelijkse blootstelling aan IH tijdens het waken, de therapeutische druk die nodig is voor het behoud van de doorgankelijkheid van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap aanzienlijk was verminderd. De verminderde therapeutische druk ging ook gepaard met een vermindering van de weerstand van de bovenste luchtwegen en de kritische sluitdruk. Deze aanpassingen leidden uiteindelijk tot een betere CPAP-conformiteit. De talrijke comorbiditeiten die in de eerste alinea worden genoemd en die in verband zijn gebracht met kenmerken van slaapapneu (bijv. slaapfragmentatie en ernstige IH), zou aanzienlijk kunnen worden verbeterd door een betere therapietrouw aan CPAP. Bovendien kan IH, zoals hierboven uiteengezet, rechtstreeks van invloed zijn op een verscheidenheid aan comorbiditeiten die verband houden met slaapapneu, onafhankelijk van CPAP-compliantie. Gezamenlijk kan blootstelling aan IH invloed hebben op comorbiditeiten die verband houden met slaapapneu, zowel rechtstreeks als via verbeterde therapietrouw aan CPAP.

Doel 1: We zullen bepalen of milde IH kan dienen als een aanvullende therapie gekoppeld aan CPAP om geassocieerde comorbiditeiten te verminderen via de directe effecten ervan op een verscheidenheid aan autonome, cardiovasculaire, neurocognitieve en metabole maatregelen en indirect door het verbeteren van CPAP-compliantie bij valide personen met OSA en hypertensie. Onze primaire uitkomstvariabele is de bloeddruk gemeten tijdens rustige waakzaamheid gedurende de periode van 24 uur. Secundaire uitkomsten zijn onder meer bloeddruk gemeten tijdens slaap gedurende 24 uur, samen met de meting van hartslag tot hartslag, activiteit van het autonome zenuwstelsel, bloedbiomarkers en neurocognitieve tests. Bijkomende secundaire uitkomsten omvatten metingen van de inklapbaarheid van de bovenste luchtwegen, therapeutische druk en therapietrouw.

Doel 2: We zullen deelnemers met ruggenmergletsel met OSA en hypertensie in dienst nemen om te bepalen of milde IH kan worden gekoppeld aan CPAP om cardiovasculaire, metabole en neurocognitieve comorbiditeiten direct te verminderen, en indirect door CPAP-compliantie te verbeteren. We zullen ook onderzoeken of de vermindering van cardiovasculaire, metabole en neurocognitieve comorbiditeiten gepaard gaat met herstel van de respiratoire motorische functie tijdens waken en slapen, en de motorische ledematenfunctie tijdens waken na herhaalde dagelijkse blootstelling aan milde IH bij deze individuen.