Hypoxie intermittente légère et ses effets multiples sur l'apnée du sommeil

Le dogme au cours des 3 dernières décennies, en particulier dans le domaine de la médecine du sommeil, a été que l'hypoxie intermittente (IH) est un stimulus préjudiciable qui conduit à un certain nombre de comorbidités, y compris autonomes (par ex. augmentation de l'activité du système nerveux sympathique), cardiovasculaire (par ex. hypertension, athérosclérose, fibrillation artérielle), cognitif (par ex. perte de matière grise, lésion neurale et altération de la fonction neurale couplée à la somnolence) et un dysfonctionnement métabolique (dyslipidémie, hyperglycémie, résistance à l'insuline). Cette croyance reposait principalement sur des études animales qui utilisaient des protocoles qui étaient pour la plupart de nature sévère en ce qui concerne la durée et/ou l'intensité du stimulus hypoxique. Cependant, l'élimination de l'IH chez les humains souffrant d'apnée du sommeil à l'aide de la pression positive continue (CPAP) a souvent été inefficace pour atténuer les comorbidités mentionnées ci-dessus. Le non-respect de la CPAP, la durée du traitement par CPAP (c.-à-d. courtes durées), et la possibilité que l'IH ou d'autres caractéristiques de l'apnée du sommeil ne soient pas le principal mécanisme de réponse pour les comorbidités répertoriées, sont des raisons possibles de l'absence d'amélioration chez l'homme.

Contrairement aux conclusions décrites dans le paragraphe précédent, les travaux réalisés sur une période similaire indiquent que certaines formes d'HI peuvent être bénéfiques par nature. De nombreuses études utilisant une variété de protocoles et d'espèces, y compris les humains, ont établi que l'exposition à une IH légère initie des augmentations soutenues de l'activité des motoneurones, des nerfs et des muscles qui contribuent à l'amélioration de la ventilation et au maintien de la perméabilité des voies respiratoires supérieures. Cette augmentation soutenue a été qualifiée de facilitation à long terme (LTF) et ce phénomène est au centre du programme de recherche de PI depuis deux décennies. La facilitation à long terme est la principale forme de plasticité respiratoire que nous avons documentée chez les humains en bonne santé et chez les humains souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS) et de lésions de la moelle épinière (SCI). L'initiation de ce phénomène est médiée par un certain nombre de neuromodulateurs (par ex. sérotonine, adénosine, noradrénaline) qui déclenchent des composants d'au moins deux voies cellulaires, appelées les voies Q et S, qui médient le phénomène. Outre l'initiation de la LTF, des études chez le rat et l'homme ont fourni des preuves irréfutables que l'IH légère pourrait être cardiovasculaire (par ex. angiogenèse, réduction de la pression artérielle, réduction de la taille de l'infarctus), neurocognitif (par ex. neurogenèse cérébrale, réduction du stress oxydatif et de l'inflammation) et métabolique (par ex. diminution du cholestérol, diminution des lipoprotéines de faible densité et de très faible densité, augmentation des lipoprotéines de haute densité et réduction de l'hyperglycémie) protecteur. De nombreuses revues au cours de la dernière décennie, y compris des revues du laboratoire de PI, ont abordé les mécanismes cellulaires physiologiques sous-jacents et leur traduction sur des animaux entiers et des humains. En bref, une IH légère peut entraîner des augmentations modérées des espèces réactives de l'oxygène. Ces niveaux modérés d'espèces réactives de l'oxygène activent les facteurs de transcription (par ex. facteur 1α inductible par l'hypoxie, facteur nucléaire dérivé de l'érythroïde 2-like 2, protéine de liaison GATA 4) qui conduisent à l'induction de nombreuses protéines cytoprotectrices. Ces protéines servent, par exemple, à réduire le stress oxydatif (par ex. superoxyde dismutase, glutathion, thiorédoxine), inflammation (par ex. l'oxyde nitrique synthase inductible), l'apoptose (par ex. lymphome à cellules B 2) et favorisent la vasodilatation (par ex. hème oxygénase 1) et la formation de vaisseaux sanguins (par ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire). Ces modifications qui se manifestent finalement par une amélioration des résultats cardiovasculaires, autonomes et neurocognitifs indiquent que des réponses bénéfiques peuvent être initiées par l'IH de manière dose-dépendante sans s'accompagner de réponses inadaptées. Malgré cette reconnaissance, les réponses bénéfiques à l'IH chez les humains souffrant d'apnée du sommeil n'ont pas été entièrement délimitées.

Outre ces effets bénéfiques potentiels, il a été établi qu'une exposition quotidienne répétée à l'IH favorise d'autres formes de plasticité motrice. En effet, IH favorise la récupération de la fonction motrice des membres chez les rats et les humains. Les études initiales chez les humains atteints de SCI ont révélé que l'électromyographie du muscle gastrocnémien associée à des mesures du couple de la cheville augmentait de manière significative après une exposition à de brefs épisodes d'IH chez les humains atteints de SCI. Dans une étude ultérieure, l'exposition à des épisodes d'hypoxie de 15 à 90 s chaque jour pendant 5 jours consécutifs a considérablement amélioré la vitesse et la durée de la marche dans des tests de marche de 10 mètres et 6 minutes chez des humains avec une lésion médullaire incomplète. Fait intéressant, l'effet de l'exposition quotidienne à l'IH sur la vitesse de marche a été amélioré lorsqu'il est combiné avec 30 minutes de marche chaque jour, ce qui a conduit les auteurs à conclure que les thérapies combinées favorisent de plus grands avantages fonctionnels chez les personnes atteintes de SCI incomplètes. Ainsi, une exposition quotidienne répétée à l'IH pourrait avoir des effets thérapeutiques significatifs sur la fonction motrice des membres chez les personnes atteintes de SCI accompagnées d'apnée du sommeil. De même, l'exposition à ce stimulus pourrait favoriser la LTF de l'activité musculaire des voies respiratoires supérieures, entraînant une réduction des pressions thérapeutiques, une amélioration de la conformité et des mesures de résultats améliorées, comme indiqué. Ces possibilités, associées aux effets directs de l'IH sur les comorbidités liées à l'apnée du sommeil, indiquent que l'IH peut être efficace pour atténuer les problèmes liés à la fois au dysfonctionnement respiratoire et moteur des membres chez les personnes souffrant d'apnée du sommeil et de lésions de la moelle épinière.

Sur la base des résultats décrits dans les paragraphes précédents, l'hypothèse de travail de la présente proposition est que l'exposition à une IH légère entraîne une LTF de l'activité musculaire des voies respiratoires supérieures qui se manifeste par une stabilité accrue des voies respiratoires supérieures, ce qui pourrait finalement réduire la CPAP nécessaire pour traiter OSA . Comme indiqué précédemment, une réduction de la pression thérapeutique nécessaire au maintien de la perméabilité des voies respiratoires entraîne une amélioration du confort et finalement de l'observance du traitement, qui est d'environ 40 % chez les utilisateurs. En effet, les données préliminaires montrent qu'à la suite d'une exposition aiguë à l'IH pendant le sommeil, et d'une exposition quotidienne répétée à l'IH pendant l'éveil, la pression thérapeutique nécessaire au maintien de la perméabilité des voies respiratoires supérieures était significativement réduite pendant le sommeil. La pression thérapeutique réduite était également couplée à une réduction de la résistance des voies respiratoires supérieures et de la pression de fermeture critique. Ces modifications ont finalement conduit à une conformité accrue au CPAP. Les nombreuses comorbidités énumérées dans le paragraphe initial, qui ont été liées aux caractéristiques de l'apnée du sommeil (par ex. fragmentation du sommeil et HI sévère), pourraient être considérablement améliorés par une conformité accrue à la CPAP. De plus, comme indiqué ci-dessus, l'IH peut avoir un impact direct sur une variété de comorbidités associées à l'apnée du sommeil indépendamment de l'observance du CPAP. Collectivement, l'exposition à l'IH pourrait avoir un impact sur les comorbidités liées à l'apnée du sommeil à la fois directement et via une meilleure observance thérapeutique de la CPAP.

Objectif 1 : Nous déterminerons si l'IH légère peut servir de thérapie d'appoint couplée à la CPAP pour atténuer les comorbidités associées via ses effets directs sur une variété de mesures autonomes, cardiovasculaires, neurocognitives et métaboliques et indirectement en améliorant l'observance de la CPAP chez les personnes valides. avec OSA et hypertension. Notre principale variable de résultat est la pression artérielle mesurée pendant l'éveil calme sur une période de 24 heures. Les critères de jugement secondaires incluent la pression artérielle mesurée pendant le sommeil sur 24 heures, ainsi que la mesure de la pression artérielle battement par battement, l'activité du système nerveux autonome, les biomarqueurs sanguins et les tests neurocognitifs. Les critères de jugement secondaires supplémentaires comprennent des mesures de la collapsibilité des voies respiratoires supérieures, de la pression thérapeutique et de l'observance.

Objectif 2 : Nous emploierons des participants blessés à la moelle épinière souffrant d'AOS et d'hypertension pour déterminer si une IH légère peut être associée à la CPAP pour atténuer les comorbidités cardiovasculaires, métaboliques et neurocognitives directement et indirectement en améliorant la conformité à la CPAP. Nous examinerons également si l'atténuation des comorbidités cardiovasculaires, métaboliques et neurocognitives s'accompagne d'une récupération de la fonction motrice respiratoire pendant l'éveil et le sommeil, et de la fonction motrice des membres pendant l'éveil après une exposition quotidienne répétée à une légère IH chez ces individus.