Milde intermittierende Hypoxie und ihre vielschichtige Wirkung auf Schlafapnoe

Das Dogma der letzten drei Jahrzehnte, insbesondere auf dem Gebiet der Schlafmedizin, war, dass die intermittierende Hypoxie (IH) ein schädlicher Reiz ist, der zu einer Reihe von Begleiterkrankungen führt, einschließlich autonomer (z. erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems), Herz-Kreislauf (z. Bluthochdruck, Atherosklerose, Arterienflimmern), kognitive (z. Verlust der grauen Substanz, neurale Verletzung und beeinträchtigte neurale Funktion in Verbindung mit Schläfrigkeit) und metabolische Dysfunktion (Dyslipidämie, Hyperglykämie, Insulinresistenz). Diese Annahme basierte hauptsächlich auf Tierversuchen, die Protokolle verwendeten, die zum größten Teil in Bezug auf Länge und/oder Intensität des hypoxischen Stimulus strenger Natur waren. Die Eliminierung von IH bei Menschen mit Schlafapnoe unter Verwendung von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) war jedoch oft unwirksam bei der Linderung der oben genannten Komorbiditäten. Die mangelnde Compliance mit CPAP, Dauer der Behandlung mit CPAP (d. h. kurze Dauer) und die Möglichkeit, dass IH oder andere Kennzeichen von Schlafapnoe nicht die primäre Mechanismusantwort für die aufgeführten Komorbiditäten sind, sind mögliche Gründe für das Ausbleiben einer Besserung beim Menschen.

Im Gegensatz zu den im vorigen Absatz beschriebenen Ergebnissen deuten Arbeiten, die in einem ähnlichen Zeitraum durchgeführt wurden, darauf hin, dass einige Formen von IH von Natur aus vorteilhaft sein können. Viele Studien mit einer Vielzahl von Protokollen und Arten, einschließlich Menschen, haben festgestellt, dass die Exposition gegenüber mildem IH eine anhaltende Zunahme der Aktivität von Motoneuronen, Nerven und Muskeln auslöst, die zur Verbesserung der Ventilation und zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit der oberen Atemwege beitragen. Dieser anhaltende Anstieg wird als Long-Term Facilitation (LTF) bezeichnet, und dieses Phänomen steht seit zwei Jahrzehnten im Mittelpunkt des Forschungsprogramms von PI. Die langfristige Erleichterung ist die Hauptform der respiratorischen Plastizität, die wir bei gesunden Menschen und bei Menschen mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Rückenmarksverletzung (SCI) dokumentiert haben. Die Auslösung dieses Phänomens wird durch eine Reihe von Neuromodulatoren (z. Serotonin, Adenosin, Noradrenalin), die Komponenten von mindestens zwei zellulären Signalwegen auslösen, die als Q- und S-Signalwege gelten und das Phänomen vermitteln. Neben der Einleitung von LTF haben Studien an Ratten und Menschen überzeugende Beweise dafür geliefert, dass eine leichte IH kardiovaskulär sein könnte (z. Angiogenese, Blutdruckabfall, Verringerung der Infarktgröße), neurokognitiv (z. Neurogenese des Gehirns, reduzierter oxidativer Stress und Entzündung) und metabolisch (z. verringertes Cholesterin, verringertes Lipoprotein niedriger und sehr niedriger Dichte, erhöhte Lipoproteine ​​hoher Dichte und verringerte Hyperglykämie). Viele Übersichten in den letzten zehn Jahren, einschließlich Übersichten aus dem Labor von PI, haben sich mit den zugrunde liegenden physiologischen zellulären Mechanismen und der Übertragung auf ganze Tiere und Menschen befasst. Kurz gesagt, eine milde IH kann zu einem moderaten Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies führen. Diese moderaten Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies aktivieren Transkriptionsfaktoren (z. Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α, Nuclear Factor Erythroid-derived 2-like 2, GATA-Bindungsprotein 4), die zur Induktion vieler zytoprotektiver Proteine ​​führen. Diese Proteine ​​dienen zum Beispiel dem Abbau von oxidativem Stress (z. Superoxiddismutase, Glutathion, Thioredoxin), Entzündungen (z. induzierbare Stickoxid-Synthase), Apoptose (z. B-Zell-Lymphom 2) und fördern die Vasodilatation (z. Hämoxygenase 1) und die Bildung von Blutgefäßen (z. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor). Diese Modifikationen, die sich letztendlich in verbesserten kardiovaskulären, autonomen und neurokognitiven Ergebnissen manifestieren, weisen darauf hin, dass vorteilhafte Reaktionen durch IH in einer dosisabhängigen Weise initiiert werden können, ohne begleitende maladaptive Reaktionen. Trotz dieser Erkenntnis wurden die vorteilhaften Reaktionen auf IH bei Menschen mit Schlafapnoe nicht vollständig beschrieben.

Neben diesen potenziell vorteilhaften Wirkungen wurde festgestellt, dass die täglich wiederholte Exposition gegenüber IH andere Formen der motorischen Plastizität fördert. Tatsächlich fördert IH die Wiederherstellung der motorischen Funktion der Gliedmaßen sowohl bei Ratten als auch bei Menschen. Anfängliche Studien an Menschen mit QSL zeigten, dass die Elektromyographie des Gastrocnemius-Muskels in Verbindung mit Messungen des Knöcheldrehmoments nach Exposition gegenüber kurzen IH-Episoden bei Menschen mit QSL signifikant zunahm. In einer nachfolgenden Studie verbesserte die Exposition gegenüber 15- bis 90-sekündigen Hypoxie-Episoden jeden Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage die Gehgeschwindigkeit und -dauer in 10-Meter- und 6-Minuten-Gehtests bei Menschen mit inkompletter Querschnittlähmung signifikant. Interessanterweise wurde die Wirkung der täglichen Exposition gegenüber IH auf die Gehgeschwindigkeit verstärkt, wenn sie mit 30 Minuten Gehen pro Tag kombiniert wurde, was die Autoren zu dem Schluss veranlasste, dass die kombinierten Therapien größere funktionelle Vorteile bei Personen mit inkompletter Querschnittlähmung fördern. Daher könnte eine täglich wiederholte Exposition gegenüber IH signifikante therapeutische Wirkungen auf die motorische Funktion der Gliedmaßen bei Personen mit SCI, begleitet von Schlafapnoe, haben. Ebenso könnte die Exposition gegenüber diesem Stimulus die LTF der Muskelaktivität der oberen Atemwege fördern, was zu einem verringerten therapeutischen Druck, einer verbesserten Compliance und verbesserten Ergebnismessungen führt, wie oben beschrieben. Diese Möglichkeiten in Verbindung mit den direkten Auswirkungen, die IH auf die Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit Schlafapnoe hat, deuten darauf hin, dass IH bei der Linderung dieser Probleme im Zusammenhang mit Atem- und Gliedmaßenmotorikstörungen bei Personen mit Schlafapnoe und Rückenmarksverletzung wirksam sein kann.

Basierend auf den in den vorangegangenen Abschnitten skizzierten Erkenntnissen lautet die Arbeitshypothese für den vorliegenden Vorschlag, dass die Exposition gegenüber mildem IH zu einer LTF der Muskelaktivität der oberen Atemwege führt, die sich in einer erhöhten Stabilität der oberen Atemwege manifestiert, was letztendlich den zur Behandlung von OSA erforderlichen CPAP reduzieren könnte . Wie bereits berichtet, führt eine Verringerung des therapeutischen Drucks, der für die Aufrechterhaltung der Atemwegsdurchgängigkeit erforderlich ist, zu einem verbesserten Komfort und letztendlich zu einer Verbesserung der Behandlungscompliance, die bei den Anwendern etwa 40 % beträgt. Tatsächlich zeigen die vorläufigen Daten, dass nach einer akuten Exposition gegenüber IH während des Schlafs und einer wiederholten täglichen Exposition gegenüber IH während des Wachzustands der therapeutische Druck, der für die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit der oberen Atemwege erforderlich ist, während des Schlafs signifikant reduziert wurde. Der reduzierte therapeutische Druck war auch mit einer Reduktion des oberen Atemwegswiderstands und des kritischen Verschlussdrucks gekoppelt. Diese Modifikationen führten letztendlich zu einer verbesserten CPAP-Compliance. Die zahlreichen Begleiterkrankungen, die im ersten Abschnitt aufgeführt sind und mit Merkmalen der Schlafapnoe in Verbindung gebracht wurden (z. Schlaffragmentierung und schwerer IH), konnten durch eine erhöhte CPAP-Compliance signifikant verbessert werden. Darüber hinaus kann sich IH, wie oben beschrieben, unabhängig von der CPAP-Compliance direkt auf eine Vielzahl von Komorbiditäten im Zusammenhang mit Schlafapnoe auswirken. Insgesamt könnte sich die IH-Exposition auf Komorbiditäten im Zusammenhang mit Schlafapnoe sowohl direkt als auch über eine verbesserte therapeutische Compliance mit CPAP auswirken.

Ziel 1: Wir werden feststellen, ob eine milde IH als Zusatztherapie in Verbindung mit CPAP dienen kann, um assoziierte Komorbiditäten durch ihre direkten Auswirkungen auf eine Vielzahl von autonomen, kardiovaskulären, neurokognitiven und metabolischen Maßnahmen und indirekt durch die Verbesserung der CPAP-Compliance bei nicht behinderten Personen zu lindern mit OSA und Bluthochdruck. Unsere primäre Ergebnisvariable ist der Blutdruck, der im ruhigen Wachzustand über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen wird. Zu den sekundären Ergebnissen gehören der Blutdruck, der über 24 Stunden im Schlaf gemessen wird, zusammen mit der Messung des Schlag-zu-Schlag-Blutdrucks, der Aktivität des autonomen Nervensystems, Blutbiomarkern und neurokognitiven Tests. Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassen Messungen der Kollabierbarkeit der oberen Atemwege, des therapeutischen Drucks und der Adhärenz.

Ziel 2: Wir werden rückenmarksverletzte Teilnehmer mit OSA und Bluthochdruck einsetzen, um festzustellen, ob eine leichte IH mit CPAP gekoppelt werden kann, um kardiovaskuläre, metabolische und neurokognitive Komorbiditäten direkt und indirekt durch Verbesserung der CPAP-Compliance zu mildern. Wir werden auch untersuchen, ob die Milderung von kardiovaskulären, metabolischen und neurokognitiven Komorbiditäten von einer Erholung der Atemmotorik im Wachzustand und im Schlaf und der motorischen Gliedmaßenfunktion im Wachzustand nach wiederholter täglicher Exposition gegenüber mildem IH bei diesen Personen begleitet wird.