Mild intermitterende hypoksi og dens mangesidige effekt på søvnapné

Dogmet de siste 3 tiårene, spesielt innen søvnmedisin, har vært at intermitterende hypoksi (IH) er en skadelig stimulans som fører til en rekke komorbiditeter inkludert autonome (f.eks. økt aktivitet i det sympatiske nervesystemet), kardiovaskulær (f.eks. hypertensjon, aterosklerose, arteriell fibrillering), kognitiv (f.eks. tap av grå substans, nevrale skader og nedsatt nevrale funksjon koblet til søvnighet) og metabolsk dysfunksjon (dyslipidemi, hyperglykemi, insulinresistens). Denne troen var hovedsakelig basert på dyrestudier som brukte protokoller som for det meste var alvorlige i naturen med hensyn til lengden og/eller intensiteten av den hypoksiske stimulansen. Imidlertid har eliminering av IH hos mennesker med søvnapné ved bruk av kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) ofte vært ineffektivt for å dempe de ovennevnte komorbiditetene. Mangelen på overholdelse av CPAP, lengden på behandlingen med CPAP (dvs. kort varighet), og muligheten for at IH eller andre kjennetegn på søvnapné ikke er den primære mekanismeresponsen for de oppførte komorbiditetene, er mulige årsaker til fravær av bedring hos mennesker.

I motsetning til funnene som er skissert i forrige avsnitt, indikerer arbeid utført over en lignende tidsramme at noen former for IH kan være gunstig i naturen. Mange studier som bruker en rekke protokoller og arter, inkludert mennesker, fastslo at eksponering for mild IH initierer vedvarende økning i aktiviteten til motoneuroner, nerver og muskler som bidrar til å forbedre ventilasjonen og opprettholde åpenhet i øvre luftveier. Denne vedvarende økningen har blitt betegnet som langsiktig tilrettelegging (LTF), og dette fenomenet har vært fokus for PIs forskningsprogram i to tiår. Langtidstilrettelegging er hovedformen for respiratorisk plastisitet som vi dokumenterte hos friske mennesker, og hos mennesker med obstruktiv søvnapné (OSA) og ryggmargsskade (SCI). Starten av dette fenomenet formidles av en rekke nevromodulatorer (f. serotonin, adenosin, noradrenalin) som utløser komponenter av minst to cellulære veier, anses som Q- og S-banene, som medierer fenomenet. I tillegg til initiering av LTF, har studier på rotter og mennesker gitt overbevisende bevis på at mild IH kan være kardiovaskulær (f. angiogenese, reduksjon i blodtrykk, reduksjon i infarktstørrelse), nevrokognitiv (f.eks. hjernenevrogenese, redusert oksidativt stress og betennelse) og metabolsk (f.eks. redusert kolesterol, redusert lav tetthet og svært lavt lipoprotein, økte lipoproteiner med høy tetthet og redusert hyperglykemi) beskyttende. Mange anmeldelser i løpet av det siste tiåret, inkludert anmeldelser fra PIs laboratorium, har tatt for seg de underliggende fysiologiske cellulære mekanismene og oversettelsen til hele dyr og mennesker. Kort fortalt kan mild IH føre til moderat økning i reaktive oksygenarter. Disse moderate nivåene av reaktive oksygenarter aktiverer transkripsjonsfaktorer (f. hypoksi-induserbar faktor 1α, nukleær faktor erytroid-avledet 2-like 2, GATA-bindende protein 4) som fører til induksjon av mange cytobeskyttende proteiner. Disse proteinene tjener for eksempel til å redusere oksidativt stress (f.eks. superoksiddismutase, glutation, tioredoksin), betennelse (f.eks. induserbar nitrogenoksidsyntase), apoptose (f.eks. B-celle lymfom 2), og fremmer vasodilatasjon (f.eks. hem oksygenase 1) og dannelsen av blodkar (f.eks. vaskulær endotelial vekstfaktor). Disse modifikasjonene som til slutt manifesterer seg i forbedrede kardiovaskulære, autonome og nevrokognitive resultater indikerer at gunstige responser kan initieres av IH på en doseavhengig måte uten medfølgende maladaptive responser. Til tross for denne erkjennelsen, har de fordelaktige responsene på IH hos mennesker med søvnapné ikke blitt fullstendig avgrenset.

I tillegg til disse potensielle fordelaktige effektene er det fastslått at daglig gjentatt eksponering for IH fremmer andre former for motorisk plastisitet. Faktisk fremmer IH utvinning av lemmotorisk funksjon hos både rotter og mennesker. Innledende studier på mennesker med SCI viste at elektromyografi av gastrocnemius-muskelen kombinert med mål på ankelmoment økte betydelig etter eksponering for korte episoder av IH hos mennesker med SCI. I en påfølgende studie forbedret eksponering for 15 til 90 s episoder av hypoksi hver dag over 5 påfølgende dager ganghastigheten og varigheten betydelig i 10 meter og 6 minutters gangtester hos mennesker med ufullstendig SCI. Interessant nok ble effekten av daglig eksponering for IH på ganghastigheten forbedret når kombinert med 30 minutters gange hver dag, noe som førte til at forfatterne konkluderte med at de kombinerte terapiene fremmer større funksjonelle fordeler hos personer med ufullstendig SCI. Dermed kan daglig gjentatt eksponering for IH ha betydelige terapeutiske effekter på lemmotorisk funksjon hos individer med SCI ledsaget av søvnapné. På samme måte kan eksponering for denne stimulansen fremme LTF av muskelaktivitet i øvre luftveier som fører til redusert terapeutisk trykk, forbedret etterlevelse og forbedrede resultatmål som skissert. Disse mulighetene kombinert med de direkte effektene som IH har på de komorbiditetene knyttet til søvnapné, indikerer at IH kan være effektiv for å dempe de problemene knyttet til både respiratorisk og lemmotorisk dysfunksjon hos personer med søvnapné og ryggmargsskade.

Basert på funnene skissert i de foregående avsnittene er arbeidshypotesen for det foreliggende forslaget at eksponering for mild IH fører til LTF av muskelaktivitet i øvre luftveier som manifesterer seg i økt stabilitet i de øvre luftveiene, noe som til slutt kan redusere CPAP som kreves for å behandle OSA . Som tidligere rapportert, fører en reduksjon i det terapeutiske trykket som er nødvendig for å opprettholde luftveiene åpenhet til forbedret komfort og til slutt behandlingsoverholdelse, som er omtrent 40 % blant brukerne. Faktisk viser de foreløpige dataene at etter akutt eksponering for IH under søvn, og gjentatt daglig eksponering for IH under våkenhet, ble det terapeutiske trykket som kreves for å opprettholde åpenhet i øvre luftveier betydelig redusert under søvn. Det reduserte terapeutiske trykket ble også koblet til en reduksjon i øvre luftveismotstand og det kritiske lukketrykket. Disse modifikasjonene førte til slutt til økt CPAP-overholdelse. De mange komorbiditetene oppført i det første avsnittet, som har blitt knyttet til kjennetegn på søvnapné (f.eks. søvnfragmentering og alvorlig IH), kan forbedres betydelig ved økt etterlevelse av CPAP. I tillegg, som skissert ovenfor, kan IH direkte påvirke en rekke komorbiditeter assosiert med søvnapné uavhengig av CPAP-overholdelse. Samlet kan eksponering for IH påvirke komorbiditeter knyttet til søvnapné både direkte og via forbedret terapeutisk etterlevelse av CPAP.

Mål 1: Vi vil finne ut om mild IH kan tjene som en tilleggsterapi koblet til CPAP for å dempe assosierte komorbiditeter via dens direkte effekter på en rekke autonome, kardiovaskulære, nevrokognitive og metabolske tiltak og indirekte ved å forbedre CPAP-kompatibiliteten hos dyktige individer med OSA og hypertensjon. Vår primære utfallsvariabel er blodtrykk målt under stille våkenhet over 24-timersperioden. Sekundære utfall inkluderer blodtrykk målt under søvn over 24 timer, sammen med måling av slag for å slå blodtrykk, aktivitet i det autonome nervesystemet, blodbiomarkører og nevrokognitive tester. Ytterligere sekundære utfall inkluderer mål på øvre luftveis kollapsbarhet, terapeutisk trykk og adherens.

Mål 2: Vi vil bruke ryggmargsskadde deltakere med OSA og hypertensjon for å avgjøre om mild IH kan kobles med CPAP for å dempe kardiovaskulære, metabolske og nevrokognitive komorbiditeter direkte og indirekte ved å forbedre CPAP-overholdelse. Vi vil også undersøke om reduksjon av kardiovaskulære, metabolske og nevrokognitive komorbiditeter er ledsaget av gjenoppretting av respiratorisk motorisk funksjon under våkenhet og søvn, og motorisk lemfunksjon under våkenhet etter gjentatt daglig eksponering for mild IH hos disse individene.