Łagodne przerywane niedotlenienie i jego wielopłaszczyznowy wpływ na bezdech senny

Dogmatem ostatnich 3 dekad, szczególnie w dziedzinie medycyny snu, było to, że przerywana niedotlenienie (IH) jest szkodliwym bodźcem, który prowadzi do wielu chorób współistniejących, w tym autonomicznych (np. zwiększona aktywność współczulnego układu nerwowego), układu sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie tętnicze, miażdżyca tętnic, migotanie tętnic), funkcje poznawcze (np. utrata istoty szarej, uszkodzenie nerwów i upośledzenie funkcji neuronów połączone z sennością) oraz zaburzenia metaboliczne (dyslipidemia, hiperglikemia, insulinooporność). Przekonanie to opierało się głównie na badaniach na zwierzętach, w których stosowano protokoły, które w większości miały surowy charakter pod względem długości i/lub intensywności bodźca niedotlenionego. Jednak eliminacja IH u ludzi z bezdechem sennym za pomocą ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) była często nieskuteczna w łagodzeniu wyżej wymienionych chorób współistniejących. Nieprzestrzeganie CPAP, długość leczenia CPAP (tj. krótkie czasy trwania) oraz możliwość, że IH lub inne cechy charakterystyczne bezdechu sennego nie są głównym mechanizmem odpowiedzi na wymienione choroby współistniejące, są możliwymi przyczynami braku poprawy u ludzi.

W przeciwieństwie do ustaleń przedstawionych w poprzednim akapicie, prace przeprowadzone w podobnych ramach czasowych wskazują, że niektóre formy NI mogą być z natury korzystne. Wiele badań wykorzystujących różne protokoły i gatunki, w tym ludzi, wykazało, że narażenie na łagodny IH inicjuje trwały wzrost aktywności neuronów ruchowych, nerwów i mięśni, które przyczyniają się do poprawy wentylacji i utrzymania drożności górnych dróg oddechowych. Ten trwały wzrost został nazwany długoterminową facylitacją (LTF) i zjawisko to było przedmiotem programu badawczego PI przez dwie dekady. Długoterminowe ułatwienie jest podstawową formą plastyczności układu oddechowego, którą udokumentowaliśmy u zdrowych ludzi oraz u ludzi z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) i urazem rdzenia kręgowego (SCI). W inicjacji tego zjawiska pośredniczy szereg neuromodulatorów (np. serotonina, adenozyna, noradrenalina), które wyzwalają składniki co najmniej dwóch szlaków komórkowych, uważanych za szlaki Q i S, które pośredniczą w tym zjawisku. Oprócz zapoczątkowania LTF, badania na szczurach i ludziach dostarczyły przekonujących dowodów na to, że łagodny IH może mieć podłoże sercowo-naczyniowe (np. angiogeneza, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie rozmiaru zawału), neurokognitywne (np. neurogenezę mózgu, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego) oraz metabolicznego (np. obniżony poziom cholesterolu, obniżony poziom lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości, zwiększony poziom lipoprotein o dużej gęstości i zmniejszona hiperglikemia) ochronne. Wiele przeglądów z ostatniej dekady, w tym przeglądy z laboratorium PI, dotyczyło leżących u podstaw fizjologicznych mechanizmów komórkowych i tłumaczenia na całe zwierzęta i ludzi. Krótko mówiąc, łagodny IH może prowadzić do umiarkowanego wzrostu reaktywnych form tlenu. Te umiarkowane poziomy reaktywnych form tlenu aktywują czynniki transkrypcyjne (np. czynnik indukowany niedotlenieniem 1α, czynnik jądrowy pochodzący z erytroidów 2-podobny 2, białko wiążące GATA 4), które prowadzą do indukcji wielu białek cytoprotekcyjnych. Białka te służą np. redukcji stresu oksydacyjnego (np. dysmutaza ponadtlenkowa, glutation, tioredoksyna), zapalenie (np. indukowalna syntaza tlenku azotu), apoptoza (np. chłoniaka z komórek B 2) i promować rozszerzenie naczyń (np. oksygenaza hemowa 1) i tworzenie naczyń krwionośnych (np. czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego). Te modyfikacje, które ostatecznie przejawiają się w poprawionych wynikach sercowo-naczyniowych, autonomicznych i neurokognitywnych, wskazują, że korzystne odpowiedzi mogą być inicjowane przez IH w sposób zależny od dawki bez towarzyszących nieprzystosowawczych odpowiedzi. Pomimo tego uznania, korzystne reakcje na IH u ludzi z bezdechem sennym nie zostały w pełni określone.

Oprócz tych potencjalnie korzystnych efektów ustalono, że codzienna powtarzająca się ekspozycja na IH sprzyja innym formom plastyczności motorycznej. Rzeczywiście, IH sprzyja przywróceniu funkcji motorycznych kończyn zarówno u szczurów, jak iu ludzi. Wstępne badania na ludziach z SCI wykazały, że elektromiografia mięśnia brzuchatego łydki w połączeniu z pomiarami momentu obrotowego kostki znacznie wzrosła po ekspozycji na krótkie epizody IH u ludzi z SCI. W kolejnym badaniu ekspozycja na epizody niedotlenienia trwające od 15 do 90 sekund każdego dnia przez 5 kolejnych dni znacznie poprawiła prędkość i czas chodu w testach marszu na 10 metrów i 6 minut u ludzi z niepełnym SCI. Co ciekawe, wpływ codziennej ekspozycji na IH na prędkość chodu został wzmocniony w połączeniu z 30 minutami marszu każdego dnia, co doprowadziło autorów do wniosku, że terapie łączone promują większe korzyści funkcjonalne u osób z niepełnym SCI. Zatem codzienna powtarzająca się ekspozycja na IH może mieć znaczący wpływ terapeutyczny na funkcje motoryczne kończyn u osób z SCI, któremu towarzyszy bezdech senny. Podobnie ekspozycja na ten bodziec może promować LTF aktywności mięśni górnych dróg oddechowych, prowadząc do zmniejszenia ciśnienia terapeutycznego, poprawy przestrzegania zaleceń i lepszych wskaźników wyników, jak opisano. Te możliwości w połączeniu z bezpośrednim wpływem IH na choroby współistniejące związane z bezdechem sennym wskazują, że IH może być skuteczna w łagodzeniu problemów związanych zarówno z dysfunkcjami układu oddechowego, jak i motorycznego kończyn u osób z bezdechem sennym i urazem rdzenia kręgowego.

Na podstawie ustaleń przedstawionych w poprzednich akapitach hipoteza robocza dla niniejszej propozycji jest taka, że ​​narażenie na łagodny IH prowadzi do LTF aktywności mięśni górnych dróg oddechowych, co objawia się zwiększoną stabilnością górnych dróg oddechowych, co może ostatecznie zmniejszyć CPAP wymagany do leczenia OSA . Jak wcześniej informowano, zmniejszenie ciśnienia terapeutycznego niezbędnego do utrzymania drożności dróg oddechowych prowadzi do poprawy komfortu i ostatecznie przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co dotyczy około 40% użytkowników. Rzeczywiście, wstępne dane pokazują, że po ostrej ekspozycji na IH podczas snu i powtarzanej dziennej ekspozycji na IH podczas czuwania, ciśnienie terapeutyczne wymagane do utrzymania drożności górnych dróg oddechowych zostało znacznie zmniejszone podczas snu. Zmniejszone ciśnienie terapeutyczne było również połączone ze zmniejszeniem oporu górnych dróg oddechowych i krytycznego ciśnienia zamknięcia. Te modyfikacje ostatecznie doprowadziły do ​​​​zwiększenia zgodności z CPAP. Liczne choroby współistniejące wymienione w pierwszym akapicie, które zostały powiązane z cechami charakterystycznymi bezdechu sennego (np. fragmentacja snu i ciężka IH), można znacznie poprawić poprzez zwiększenie zgodności z CPAP. Ponadto, jak wskazano powyżej, IH może bezpośrednio wpływać na różne choroby współistniejące związane z bezdechem sennym, niezależnie od zgodności z CPAP. Podsumowując, narażenie na IH może wpływać na choroby współistniejące związane z bezdechem sennym zarówno bezpośrednio, jak i poprzez lepszą zgodność terapeutyczną z CPAP.

Cel 1: Ustalimy, czy łagodny IH może służyć jako terapia wspomagająca połączona z CPAP w celu złagodzenia powiązanych chorób poprzez bezpośredni wpływ na różne parametry autonomiczne, sercowo-naczyniowe, neurokognitywne i metaboliczne oraz pośrednio poprzez poprawę przestrzegania zaleceń CPAP u sprawnych osób z OBS i nadciśnieniem. Naszą podstawową zmienną wynikową jest ciśnienie krwi mierzone podczas spokojnego czuwania w okresie 24 godzin. Drugorzędne wyniki obejmują pomiar ciśnienia krwi podczas snu w ciągu 24 godzin, pomiar ciśnienia krwi z uderzenia na uderzenie, aktywność autonomicznego układu nerwowego, biomarkery krwi i testy neurokognitywne. Dodatkowe drugorzędowe wyniki obejmują pomiary zapadalności górnych dróg oddechowych, ciśnienia terapeutycznego i przylegania.

Cel 2: Zaangażujemy uczestników z uszkodzeniem rdzenia kręgowego z OBS i nadciśnieniem w celu ustalenia, czy łagodny nadciśnienie tętnicze można połączyć z CPAP w celu złagodzenia współistniejących chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych i neurokognitywnych bezpośrednio i pośrednio poprzez poprawę zgodności z CPAP. Zbadamy również, czy złagodzeniu współistniejących chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych i neurokognitywnych towarzyszy przywrócenie funkcji motorycznych układu oddechowego podczas czuwania i snu oraz funkcji motorycznych kończyn podczas czuwania po wielokrotnym codziennym narażeniu na łagodny IH u tych osób.