Lieve ipossia intermittente e il suo effetto su più fronti sull'apnea notturna

Il dogma degli ultimi 3 decenni, in particolare nel campo della medicina del sonno, è stato che l'ipossia intermittente (IH) è uno stimolo dannoso che porta a una serie di comorbilità tra cui il sistema nervoso autonomo (ad es. aumento dell'attività del sistema nervoso simpatico), cardiovascolare (ad es. ipertensione, aterosclerosi, fibrillazione arteriosa), cognitive (es. perdita di materia grigia, danno neurale e compromissione della funzione neurale associata a sonnolenza) e disfunzione metabolica (dislipidemia, iperglicemia, insulino-resistenza). Questa convinzione si basava principalmente su studi sugli animali che utilizzavano protocolli che erano per la maggior parte di natura severa per quanto riguarda la durata e/o l'intensità dello stimolo ipossico. Tuttavia, l'eliminazione dell'IH negli esseri umani con apnea notturna utilizzando la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) è stata spesso inefficace nel mitigare le suddette comorbilità. La mancanza di compliance con CPAP, la durata del trattamento con CPAP (es. di breve durata) e la possibilità che l'IH o altri segni distintivi dell'apnea notturna non siano il meccanismo primario di risposta per le comorbilità elencate, sono possibili ragioni dell'assenza di miglioramento nell'uomo.

In contrasto con i risultati delineati nel paragrafo precedente, il lavoro completato in un periodo di tempo simile indica che alcune forme di IH possono essere di natura benefica. Molti studi che utilizzano una varietà di protocolli e specie, compresi gli esseri umani, hanno stabilito che l'esposizione a IH lieve avvia aumenti sostenuti dell'attività di motoneuroni, nervi e muscoli che contribuiscono al miglioramento della ventilazione e al mantenimento della pervietà delle vie aeree superiori. Questo aumento sostenuto è stato definito facilitazione a lungo termine (LTF) e questo fenomeno è stato al centro del programma di ricerca di PI per due decenni. La facilitazione a lungo termine è la forma principale di plasticità respiratoria che abbiamo documentato negli esseri umani sani e negli esseri umani con apnea ostruttiva del sonno (OSA) e lesioni del midollo spinale (SCI). L'inizio di questo fenomeno è mediato da una serie di neuromodulatori (ad es. serotonina, adenosina, noradrenalina) che attivano componenti di almeno due vie cellulari, chiamate vie Q e S, che mediano il fenomeno. Oltre all'inizio dell'LTF, gli studi sui ratti e sull'uomo hanno fornito prove convincenti che l'IH lieve potrebbe essere cardiovascolare (ad es. angiogenesi, riduzione della pressione arteriosa, riduzione delle dimensioni dell'infarto), neurocognitivi (ad es. neurogenesi cerebrale, riduzione dello stress ossidativo e dell'infiammazione) e metabolica (ad es. diminuzione del colesterolo, diminuzione delle lipoproteine ​​a bassa e bassissima densità, aumento delle lipoproteine ​​ad alta densità e riduzione dell'iperglicemia) protettivo. Molte revisioni nell'ultimo decennio, comprese le revisioni del laboratorio di PI, hanno affrontato i meccanismi cellulari fisiologici sottostanti e la traduzione in animali interi e umani. In breve, un lieve IH può portare a moderati aumenti delle specie reattive dell'ossigeno. Questi livelli moderati di specie reattive dell'ossigeno attivano i fattori di trascrizione (ad es. fattore 1α inducibile dall'ipossia, fattore nucleare derivato dall'eritroide 2-like 2, proteina legante GATA 4) che portano all'induzione di molte proteine ​​citoprotettive. Queste proteine ​​servono, ad esempio, a ridurre lo stress ossidativo (ad es. superossido dismutasi, glutatione, tioredossina), infiammazione (ad es. ossido nitrico sintasi inducibile), apoptosi (ad es. linfoma a cellule B 2) e promuovono la vasodilatazione (ad es. eme ossigenasi 1) e la formazione di vasi sanguigni (ad es. fattore di crescita dell'endotelio vascolare). Queste modifiche che alla fine si manifestano in esiti cardiovascolari, autonomici e neurocognitivi migliorati indicano che le risposte benefiche possono essere avviate dall'IH in modo dose-dipendente senza accompagnare risposte disadattive. Nonostante questo riconoscimento, le risposte benefiche all'IH negli esseri umani con apnea notturna non sono state completamente delineate.

Oltre a questi potenziali effetti benefici è stato stabilito che l'esposizione quotidiana ripetuta all'IH promuove altre forme di plasticità motoria. In effetti, l'IH promuove il recupero della funzione motoria degli arti sia nei ratti che nell'uomo. Gli studi iniziali sugli esseri umani con LM hanno rivelato che l'elettromiografia del muscolo gastrocnemio accoppiata con le misure della torsione della caviglia aumentava significativamente in seguito all'esposizione a brevi episodi di IH negli esseri umani con LM. In uno studio successivo, l'esposizione a episodi di ipossia da 15 a 90 s ogni giorno per 5 giorni consecutivi ha migliorato significativamente la velocità e la durata della deambulazione nei test di deambulazione di 10 metri e 6 minuti negli esseri umani con una LM incompleta. È interessante notare che l'effetto dell'esposizione giornaliera all'IH sulla velocità di deambulazione è stato potenziato se combinato con 30 minuti di deambulazione al giorno, il che ha portato gli autori a concludere che le terapie combinate promuovono maggiori benefici funzionali negli individui con LM incompleta. Pertanto, l'esposizione giornaliera ripetuta a IH potrebbe avere effetti terapeutici significativi sulla funzione motoria degli arti in individui con LM accompagnata da apnea notturna. Allo stesso modo, l'esposizione a questo stimolo potrebbe promuovere l'LTF dell'attività muscolare delle vie aeree superiori portando a pressioni terapeutiche ridotte, miglioramento della compliance e migliori misure di esito come delineato. Queste possibilità, unite agli effetti diretti che l'IH ha su quelle comorbilità legate all'apnea notturna, indicano che l'IH può essere efficace nel mitigare quei problemi legati alla disfunzione motoria sia respiratoria che degli arti negli individui con apnea notturna e lesioni del midollo spinale.

Sulla base dei risultati delineati nei paragrafi precedenti, l'ipotesi di lavoro per la presente proposta è che l'esposizione a IH lieve porti a LTF dell'attività muscolare delle vie aeree superiori che si manifesta in una maggiore stabilità delle vie aeree superiori, che potrebbe in ultima analisi ridurre la CPAP necessaria per trattare l'OSA . Come riportato in precedenza, una riduzione della pressione terapeutica necessaria per il mantenimento della pervietà delle vie aeree porta a un miglioramento del comfort e, in ultima analisi, della compliance al trattamento, che è di circa il 40% tra gli utenti. In effetti, i dati preliminari mostrano che a seguito di un'esposizione acuta a IH durante il sonno e ripetuta esposizione giornaliera a IH durante la veglia, la pressione terapeutica necessaria per il mantenimento della pervietà delle vie aeree superiori è stata significativamente ridotta durante il sonno. La ridotta pressione terapeutica è stata anche associata a una riduzione della resistenza delle vie aeree superiori e della pressione di chiusura critica. Queste modifiche alla fine hanno portato a una maggiore conformità CPAP. Le numerose comorbilità elencate nel paragrafo iniziale, che sono state collegate a segni distintivi dell'apnea notturna (ad es. frammentazione del sonno e IH grave), potrebbe essere significativamente migliorata con una maggiore compliance alla CPAP. Inoltre, come delineato sopra, l'IH può avere un impatto diretto su una varietà di comorbilità associate all'apnea notturna indipendentemente dalla compliance alla CPAP. Collettivamente, l'esposizione a IH potrebbe avere un impatto sulle comorbidità legate all'apnea notturna sia direttamente che attraverso una migliore compliance terapeutica alla CPAP.

Obiettivo 1: determineremo se l'IH lieve può servire come terapia aggiuntiva accoppiata alla CPAP per mitigare le comorbilità associate attraverso i suoi effetti diretti su una varietà di misure autonomiche, cardiovascolari, neurocognitive e metaboliche e indirettamente migliorando la compliance alla CPAP negli individui normodotati con OSAS e ipertensione. La nostra variabile di esito primaria è la pressione sanguigna misurata durante la veglia tranquilla nel periodo di 24 ore. Gli esiti secondari includono la pressione sanguigna misurata durante il sonno per 24 ore, insieme alla misurazione della pressione sanguigna da battito a battito, attività del sistema nervoso autonomo, biomarcatori del sangue e test neurocognitivi. Ulteriori esiti secondari includono misure di collassabilità delle vie aeree superiori, pressione terapeutica e aderenza.

Obiettivo 2: Impiegheremo partecipanti con lesioni del midollo spinale con OSA e ipertensione per determinare se l'IH lieve può essere accoppiato con CPAP per mitigare le comorbilità cardiovascolari, metaboliche e neurocognitive direttamente e indirettamente migliorando la compliance CPAP. Esamineremo anche se la mitigazione delle comorbilità cardiovascolari, metaboliche e neurocognitive è accompagnata dal recupero della funzione motoria respiratoria durante la veglia e il sonno e la funzione motoria degli arti durante la veglia a seguito dell'esposizione giornaliera ripetuta a lieve IH in questi individui.