Hipóxia intermitente leve e seu efeito multifacetado na apneia do sono

O dogma nas últimas 3 décadas, particularmente no campo da medicina do sono, tem sido que a hipóxia intermitente (HI) é um estímulo prejudicial que leva a uma série de comorbidades, incluindo autonômicas (p. aumento da atividade do sistema nervoso simpático), cardiovascular (p. hipertensão, aterosclerose, fibrilação arterial), cognitivo (p. perda de massa cinzenta, lesão neural e disfunção neural associada à sonolência) e disfunção metabólica (dislipidemia, hiperglicemia, resistência à insulina). Essa crença foi baseada principalmente em estudos com animais que empregaram protocolos que eram, em sua maioria, de natureza severa em relação à duração e/ou intensidade do estímulo hipóxico. No entanto, a eliminação de HI em humanos com apneia do sono usando pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) tem sido frequentemente ineficaz na mitigação das comorbidades mencionadas acima. A falta de adesão ao CPAP, duração do tratamento com CPAP (ou seja, durações curtas), e a possibilidade de que a HI ou outras características da apneia do sono não sejam o mecanismo primário de resposta para as comorbidades listadas, são possíveis razões para a ausência de melhora em humanos.

Em contraste com as descobertas descritas no parágrafo anterior, o trabalho concluído em um período de tempo semelhante indica que algumas formas de HI podem ser benéficas por natureza. Muitos estudos usando uma variedade de protocolos e espécies, incluindo humanos, estabeleceram que a exposição a IH leve inicia aumentos sustentados na atividade de motoneurônios, nervos e músculos que contribuem para o aumento da ventilação e manutenção da permeabilidade das vias aéreas superiores. Esse aumento sustentado foi denominado facilitação de longo prazo (LTF) e esse fenômeno tem sido o foco do programa de pesquisa da PI por duas décadas. A facilitação a longo prazo é a principal forma de plasticidade respiratória que documentamos em humanos saudáveis ​​e em humanos com apneia obstrutiva do sono (AOS) e lesão da medula espinhal (LM). A iniciação desse fenômeno é mediada por vários neuromoduladores (por exemplo, serotonina, adenosina, noradrenalina) que desencadeiam componentes de pelo menos duas vias celulares, denominadas vias Q e S, que medeiam o fenômeno. Além do início do LTF, estudos em ratos e humanos forneceram evidências convincentes de que a HI leve pode ser cardiovascular (por exemplo, angiogênese, reduções na pressão arterial, reduções no tamanho do infarto), neurocognitivo (por exemplo, neurogênese cerebral, redução do estresse oxidativo e inflamação) e metabolicamente (por exemplo, diminuição do colesterol, diminuição da lipoproteína de baixa densidade e muito baixa, aumento das lipoproteínas de alta densidade e redução da hiperglicemia) protetora. Muitas revisões na última década, incluindo revisões do laboratório de PI, abordaram os mecanismos celulares fisiológicos subjacentes e a tradução para animais inteiros e humanos. Resumidamente, IH leve pode levar a aumentos moderados em espécies reativas de oxigênio. Esses níveis moderados de espécies reativas de oxigênio ativam fatores de transcrição (por exemplo, fator induzível por hipóxia 1α, fator nuclear derivado de eritróide 2 semelhante a 2, proteína de ligação GATA 4) que levam à indução de muitas proteínas citoprotetoras. Estas proteínas servem, por exemplo, para reduzir o stress oxidativo (ex. superóxido dismutase, glutationa, tiorredoxina), inflamação (p. sintase de óxido nítrico induzível), apoptose (por exemplo linfoma de células B 2) e promovem a vasodilatação (p. heme oxigenase 1) e a formação de vasos sanguíneos (p. fator de crescimento endotelial vascular). Essas modificações que, em última análise, se manifestam em resultados cardiovasculares, autonômicos e neurocognitivos melhorados indicam que respostas benéficas podem ser iniciadas por IH de maneira dependente da dose, sem acompanhar respostas desadaptativas. Apesar desse reconhecimento, as respostas benéficas ao HI em humanos com apneia do sono não foram totalmente delineadas.

Além desses potenciais efeitos benéficos, foi estabelecido que a exposição diária repetida ao HI promove outras formas de plasticidade motora. De fato, IH promove a recuperação da função motora dos membros em ratos e humanos. Estudos iniciais em humanos com SCI revelaram que a eletromiografia do músculo gastrocnêmio juntamente com medidas de torque do tornozelo aumentaram significativamente após a exposição a breves episódios de IH em humanos com SCI. Em um estudo subsequente, a exposição a episódios de hipóxia de 15 a 90 s por dia durante 5 dias consecutivos melhorou significativamente a velocidade e a duração da caminhada em testes de caminhada de 10 metros e 6 minutos em humanos com LM incompleta. Curiosamente, o efeito da exposição diária ao HI na velocidade de caminhada foi potencializado quando combinado com 30 minutos de caminhada por dia, o que levou os autores a concluir que as terapias combinadas promovem maiores benefícios funcionais em indivíduos com LM incompleta. Assim, a exposição diária repetida ao HI pode ter efeitos terapêuticos significativos na função motora dos membros em indivíduos com LM acompanhada de apneia do sono. Da mesma forma, a exposição a esse estímulo pode promover LTF da atividade muscular das vias aéreas superiores, levando a pressões terapêuticas reduzidas, melhor adesão e medidas de resultado aprimoradas, conforme descrito. Essas possibilidades, juntamente com os efeitos diretos que o HI tem sobre as comorbidades relacionadas à apneia do sono, indicam que o HI pode ser eficaz na mitigação dos problemas relacionados à disfunção respiratória e motora dos membros em indivíduos com apneia do sono e lesão na medula espinhal.

Com base nos achados descritos nos parágrafos anteriores, a hipótese de trabalho para a presente proposta é que a exposição a HI leve leva a LTF da atividade muscular das vias aéreas superiores que se manifesta no aumento da estabilidade das vias aéreas superiores, o que pode reduzir o CPAP necessário para tratar a AOS . Conforme relatado anteriormente, uma redução na pressão terapêutica necessária para a manutenção da patência das vias aéreas leva a um maior conforto e, finalmente, à adesão ao tratamento, que é de aproximadamente 40% entre os usuários. De fato, os dados preliminares mostram que após a exposição aguda ao HI durante o sono e a exposição diária repetida ao HI durante a vigília, a pressão terapêutica necessária para a manutenção da permeabilidade das vias aéreas superiores foi significativamente reduzida durante o sono. A pressão terapêutica reduzida também foi associada a uma redução na resistência das vias aéreas superiores e na pressão crítica de fechamento. Essas modificações levaram a um aumento da adesão ao CPAP. As inúmeras comorbidades listadas no parágrafo inicial, que foram associadas a características da apneia do sono (p. fragmentação do sono e HI grave), pode ser significativamente melhorada pelo aumento da adesão ao CPAP. Além disso, conforme descrito acima, a HI pode afetar diretamente uma variedade de comorbidades associadas à apneia do sono, independentemente da adesão ao CPAP. Coletivamente, a exposição ao HI pode impactar nas comorbidades ligadas à apneia do sono, tanto diretamente quanto por meio de adesão terapêutica melhorada ao CPAP.

Objetivo 1: Determinaremos se a HI leve pode servir como uma terapia adjuvante acoplada ao CPAP para mitigar as comorbidades associadas por meio de seus efeitos diretos em uma variedade de medidas autonômicas, cardiovasculares, neurocognitivas e metabólicas e indiretamente, melhorando a adesão ao CPAP em indivíduos fisicamente aptos com AOS e hipertensão. Nossa variável de resultado primário é a pressão arterial medida durante a vigília silenciosa durante o período de 24 horas. Os resultados secundários incluem a pressão arterial medida durante o sono durante 24 horas, juntamente com a medição da pressão arterial batimento a batimento, atividade do sistema nervoso autônomo, biomarcadores sanguíneos e testes neurocognitivos. Desfechos secundários adicionais incluem medidas de colapso das vias aéreas superiores, pressão terapêutica e adesão.

Objetivo 2: Empregaremos participantes com lesão medular com AOS e hipertensão para determinar se a HI leve pode ser associada ao CPAP para mitigar as comorbidades cardiovasculares, metabólicas e neurocognitivas diretamente e indiretamente, melhorando a adesão ao CPAP. Também examinaremos se a mitigação de comorbidades cardiovasculares, metabólicas e neurocognitivas é acompanhada pela recuperação da função motora respiratória durante a vigília e sono e da função motora dos membros durante a vigília após exposição diária repetida a IH leve nesses indivíduos.