Hipoxia intermitente leve y su efecto múltiple sobre la apnea del sueño

El dogma durante las últimas 3 décadas, particularmente en el campo de la medicina del sueño, ha sido que la hipoxia intermitente (HI) es un estímulo perjudicial que conduce a una serie de comorbilidades, incluidas las autonómicas (p. aumento de la actividad del sistema nervioso simpático), cardiovascular (p. hipertensión, aterosclerosis, fibrilación arterial), cognitiva (p. pérdida de materia gris, lesión neural y alteración de la función neural junto con somnolencia) y disfunción metabólica (dislipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina). Esta creencia se basó principalmente en estudios con animales que emplearon protocolos que en su mayor parte eran de naturaleza severa con respecto a la duración y/o intensidad del estímulo hipóxico. Sin embargo, la eliminación de la HI en humanos con apnea del sueño usando presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) a menudo ha sido ineficaz para mitigar las comorbilidades mencionadas anteriormente. La falta de cumplimiento con CPAP, la duración del tratamiento con CPAP (es decir, duraciones cortas), y la posibilidad de que la HI u otras características de la apnea del sueño no sean el mecanismo principal de respuesta para las comorbilidades enumeradas, son posibles razones de la ausencia de mejoría en humanos.

En contraste con los hallazgos descritos en el párrafo anterior, el trabajo realizado durante un período de tiempo similar indica que algunas formas de HI pueden ser de naturaleza beneficiosa. Muchos estudios que utilizan una variedad de protocolos y especies, incluidos los humanos, establecieron que la exposición a HI leve inicia aumentos sostenidos en la actividad de las motoneuronas, los nervios y los músculos que contribuyen a mejorar la ventilación y mantener la permeabilidad de las vías respiratorias superiores. Este aumento sostenido se ha denominado facilitación a largo plazo (LTF) y este fenómeno ha sido el foco del programa de investigación de PI durante dos décadas. La facilitación a largo plazo es la principal forma de plasticidad respiratoria que documentamos en humanos sanos y en humanos con apnea obstructiva del sueño (OSA) y lesión de la médula espinal (SCI). El inicio de este fenómeno está mediado por una serie de neuromoduladores (p. serotonina, adenosina, noradrenalina) que desencadenan componentes de al menos dos vías celulares, denominadas vías Q y S, que median el fenómeno. Además del inicio de LTF, los estudios en ratas y humanos han proporcionado evidencia convincente de que la HI leve podría ser cardiovascular (p. angiogénesis, reducciones de la presión arterial, reducciones del tamaño del infarto), neurocognitivas (p. neurogénesis cerebral, reducción del estrés oxidativo y la inflamación) y metabólicamente (p. disminución del colesterol, disminución de las lipoproteínas de baja y muy baja densidad, aumento de las lipoproteínas de alta densidad y disminución de la hiperglucemia) protectoras. Muchas revisiones durante la última década, incluidas las revisiones del laboratorio de PI, han abordado los mecanismos celulares fisiológicos subyacentes y la traducción a animales y humanos completos. Brevemente, la HI leve puede conducir a aumentos moderados en las especies reactivas de oxígeno. Estos niveles moderados de especies reactivas de oxígeno activan factores de transcripción (p. factor inducible por hipoxia 1α, factor nuclear derivado de eritroide 2 similar a 2, proteína de unión a GATA 4) que conducen a la inducción de muchas proteínas citoprotectoras. Estas proteínas sirven, por ejemplo, para reducir el estrés oxidativo (p. superóxido dismutasa, glutatión, tiorredoxina), inflamación (p. óxido nítrico sintasa inducible), apoptosis (p. linfoma de células B 2) y promover la vasodilatación (p. hemo oxigenasa 1) y la formación de vasos sanguíneos (p. factor de crecimiento vascular endotelial). Estas modificaciones que finalmente se manifiestan en mejores resultados cardiovasculares, autonómicos y neurocognitivos indican que la HI puede iniciar respuestas beneficiosas de una manera dependiente de la dosis sin acompañar las respuestas desadaptativas. A pesar de este reconocimiento, las respuestas beneficiosas a la HI en humanos con apnea del sueño no se han delineado por completo.

Además de estos posibles efectos beneficiosos, se ha establecido que la exposición diaria repetida a HI promueve otras formas de plasticidad motora. De hecho, IH promueve la recuperación de la función motora de las extremidades tanto en ratas como en humanos. Los estudios iniciales en humanos con SCI revelaron que la electromiografía del músculo gastrocnemio junto con las medidas de torsión del tobillo aumentaron significativamente después de la exposición a breves episodios de HI en humanos con SCI. En un estudio posterior, la exposición a episodios de hipoxia de 15 a 90 s cada día durante 5 días consecutivos mejoró significativamente la velocidad y la duración de la marcha en pruebas de marcha de 10 metros y 6 minutos en humanos con una LME incompleta. Curiosamente, el efecto de la exposición diaria a HI sobre la velocidad de la marcha mejoró cuando se combinó con 30 minutos de caminata cada día, lo que llevó a los autores a concluir que las terapias combinadas promueven mayores beneficios funcionales en personas con LME incompleta. Por lo tanto, la exposición diaria repetida a HI podría tener efectos terapéuticos significativos en la función motora de las extremidades en personas con LME acompañada de apnea del sueño. Del mismo modo, la exposición a este estímulo podría promover la LTF de la actividad de los músculos de las vías respiratorias superiores, lo que conduce a presiones terapéuticas reducidas, cumplimiento mejorado y medidas de resultado mejoradas, como se describe. Estas posibilidades, junto con los efectos directos que la HI tiene sobre las comorbilidades relacionadas con la apnea del sueño, indican que la HI puede ser eficaz para mitigar los problemas relacionados con la disfunción motora respiratoria y de las extremidades en personas con apnea del sueño y lesión de la médula espinal.

Sobre la base de los hallazgos descritos en los párrafos anteriores, la hipótesis de trabajo de la presente propuesta es que la exposición a HI leve conduce a una LTF de la actividad de los músculos de las vías respiratorias superiores que se manifiesta en una mayor estabilidad de las vías respiratorias superiores, lo que en última instancia podría reducir la CPAP necesaria para tratar la AOS. . Como se informó anteriormente, una reducción en la presión terapéutica necesaria para el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias conduce a una mayor comodidad y, en última instancia, al cumplimiento del tratamiento, que es de aproximadamente un 40 % entre los usuarios. De hecho, los datos preliminares muestran que después de la exposición aguda a HI durante el sueño y la exposición diaria repetida a HI durante la vigilia, la presión terapéutica requerida para el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias superiores se redujo significativamente durante el sueño. La presión terapéutica reducida también se asoció con una reducción en la resistencia de las vías respiratorias superiores y la presión crítica de cierre. Estas modificaciones finalmente llevaron a un mayor cumplimiento de CPAP. Las numerosas comorbilidades enumeradas en el párrafo inicial, que se han relacionado con las características de la apnea del sueño (p. fragmentación del sueño e HI grave), podría mejorar significativamente mediante un mayor cumplimiento de la CPAP. Además, como se describió anteriormente, la HI puede tener un impacto directo en una variedad de comorbilidades asociadas con la apnea del sueño, independientemente del cumplimiento de la CPAP. Colectivamente, la exposición a HI podría afectar las comorbilidades relacionadas con la apnea del sueño, tanto directamente como a través de un mejor cumplimiento terapéutico de la CPAP.

Objetivo 1: Determinaremos si la HI leve puede servir como terapia adjunta junto con CPAP para mitigar las comorbilidades asociadas a través de sus efectos directos en una variedad de medidas autonómicas, cardiovasculares, neurocognitivas y metabólicas e indirectamente al mejorar el cumplimiento de CPAP en personas sin discapacidad. con AOS e hipertensión. Nuestra variable de resultado primaria es la presión arterial medida durante la vigilia tranquila durante un período de 24 horas. Los resultados secundarios incluyen la presión arterial medida durante el sueño durante 24 horas, junto con la medición de la presión arterial latido a latido, la actividad del sistema nervioso autónomo, los biomarcadores sanguíneos y las pruebas neurocognitivas. Los resultados secundarios adicionales incluyen medidas de colapsabilidad de las vías respiratorias superiores, presión terapéutica y adherencia.

Objetivo 2: Emplearemos a participantes con lesión de la médula espinal con OSA e hipertensión para determinar si la HI leve se puede combinar con CPAP para mitigar las comorbilidades cardiovasculares, metabólicas y neurocognitivas directamente, e indirectamente al mejorar el cumplimiento de CPAP. También examinaremos si la mitigación de las comorbilidades cardiovasculares, metabólicas y neurocognitivas se acompaña de la recuperación de la función motora respiratoria durante la vigilia y el sueño, y la función motora de las extremidades durante la vigilia tras la exposición diaria repetida a HI leve en estos individuos.