Легкая перемежающаяся гипоксия и ее многостороннее влияние на апноэ во сне

Догмой последних 3 десятилетий, особенно в области медицины сна, было то, что перемежающаяся гипоксия (ИГ) является вредным стимулом, который приводит к ряду сопутствующих заболеваний, в том числе вегетативных (напр. повышенная активность симпатической нервной системы), сердечно-сосудистые (например, артериальная гипертензия, атеросклероз, фибрилляция артерий), когнитивные (например, потеря серого вещества, поражение нервной системы и нарушение функции нервной системы в сочетании с сонливостью) и метаболическая дисфункция (дислипидемия, гипергликемия, резистентность к инсулину). Это убеждение было основано в основном на исследованиях на животных, в которых использовались протоколы, которые по большей части были жесткими по своей природе в отношении продолжительности и/или интенсивности гипоксического стимула. Однако устранение ИГ у людей с апноэ во сне с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) часто оказывалось неэффективным для смягчения вышеупомянутых сопутствующих заболеваний. Несоблюдение режима СРАР, длительность лечения СРАР (т. короткая продолжительность), а также возможность того, что ИГ или другие признаки апноэ во сне не являются первичным механизмом ответа на перечисленные сопутствующие заболевания, являются возможными причинами отсутствия улучшения у людей.

В отличие от результатов, изложенных в предыдущем абзаце, работа, выполненная за аналогичный период времени, указывает на то, что некоторые формы ИГ могут быть полезными по своей природе. Многие исследования с использованием различных протоколов и видов, включая людей, установили, что воздействие легкой ИГ вызывает устойчивое повышение активности мотонейронов, нервов и мышц, что способствует улучшению вентиляции и поддержанию проходимости верхних дыхательных путей. Это устойчивое увеличение было названо долгосрочным облегчением (LTF), и это явление было в центре внимания исследовательской программы PI в течение двух десятилетий. Долгосрочное облегчение является основной формой дыхательной пластичности, которую мы задокументировали у здоровых людей, а также у людей с обструктивным апноэ во сне (СОАС) и повреждением спинного мозга (ТСН). Инициация этого феномена опосредована рядом нейромодуляторов (например, серотонин, аденозин, норадреналин), которые запускают компоненты как минимум двух клеточных путей, называемых Q- и S-путями, которые опосредуют это явление. Помимо инициации LTF, исследования на крысах и людях предоставили убедительные доказательства того, что легкая ИГ может быть сердечно-сосудистой (например, ангиогенез, снижение артериального давления, уменьшение размера инфаркта), нейрокогнитивные (например, нейрогенез головного мозга, снижение окислительного стресса и воспаления) и метаболически (например, снижение уровня холестерина, снижение липопротеинов низкой плотности и очень низкого уровня, повышение уровня липопротеинов высокой плотности и снижение гипергликемии) защитные. Многие обзоры за последнее десятилетие, в том числе обзоры из лаборатории PI, касались основных физиологических клеточных механизмов и их переноса на целых животных и людей. Вкратце, легкая ИГ может привести к умеренному увеличению количества активных форм кислорода. Эти умеренные уровни активных форм кислорода активируют факторы транскрипции (например, индуцируемый гипоксией фактор 1α, ядерный фактор эритроидного происхождения 2-подобный 2, GATA-связывающий белок 4), которые приводят к индукции многих цитопротекторных белков. Эти белки служат, например, для уменьшения окислительного стресса (т.е. супероксиддисмутаза, глутатион, тиоредоксин), воспаление (например, индуцируемая синтазы оксида азота), апоптоз (например, В-клеточная лимфома 2) и способствуют расширению сосудов (например, гемоксигеназа 1) и образование кровеносных сосудов (например, фактор роста эндотелия сосудов). Эти модификации, которые в конечном итоге проявляются в улучшении сердечно-сосудистых, вегетативных и нейрокогнитивных исходов, указывают на то, что благоприятные ответы могут быть инициированы ИГ дозозависимым образом без сопутствующих неадекватных реакций. Несмотря на это признание, благоприятные реакции на ИГ у людей с апноэ во сне не были полностью определены.

Помимо этих потенциальных полезных эффектов было установлено, что ежедневно повторяющееся воздействие ИГ способствует другим формам двигательной пластичности. Действительно, ИГ способствует восстановлению двигательной функции конечностей как у крыс, так и у людей. Первоначальные исследования на людях с ТСМ показали, что электромиография икроножной мышцы в сочетании с измерением крутящего момента голеностопного сустава значительно увеличилась после воздействия коротких эпизодов ИГ у людей с ТСМ. В последующем исследовании воздействие эпизодов гипоксии продолжительностью от 15 до 90 секунд каждый день в течение 5 дней подряд значительно улучшало скорость и продолжительность ходьбы в тестах на 10-метровую и 6-минутную ходьбу у людей с неполной травмой спинного мозга. Интересно, что влияние ежедневного воздействия ИГ на скорость ходьбы усиливалось в сочетании с 30-минутной ежедневной ходьбой, что привело авторов к выводу, что комбинированная терапия способствует большему функциональному улучшению у лиц с неполной ТСМ. Таким образом, ежедневное повторное воздействие ИГ может оказывать значительное терапевтическое воздействие на двигательную функцию конечностей у лиц с ТСМ, сопровождающимся апноэ во сне. Аналогичным образом, воздействие этого стимула может способствовать длительной активности мышц верхних дыхательных путей, что приводит к снижению терапевтического давления, улучшению комплаентности и улучшению результатов, как указано выше. Эти возможности в сочетании с прямым влиянием ИГ на сопутствующие заболевания, связанные с апноэ во сне, указывают на то, что ИГ может быть эффективным средством смягчения проблем, связанных как с дыхательной, так и с двигательной дисфункцией конечностей у людей с апноэ во сне и повреждением спинного мозга.

На основании результатов, изложенных в предыдущих абзацах, рабочей гипотезой для настоящего предложения является то, что воздействие легкой ИГ приводит к длительной активности мышц верхних дыхательных путей, что проявляется в повышении стабильности верхних дыхательных путей, что в конечном итоге может снизить CPAP, необходимый для лечения СОАС. . Как сообщалось ранее, снижение терапевтического давления, необходимого для поддержания проходимости дыхательных путей, приводит к улучшению комфорта и, в конечном итоге, к соблюдению режима лечения, что составляет примерно 40 % среди пользователей. Действительно, предварительные данные показывают, что после острого воздействия ИГ во время сна и многократного ежедневного воздействия ИГ во время бодрствования терапевтическое давление, необходимое для поддержания проходимости верхних дыхательных путей, значительно снижалось во время сна. Снижение терапевтического давления также сопровождалось снижением сопротивления верхних дыхательных путей и критического давления закрытия. Эти модификации в конечном итоге привели к повышению комплаентности CPAP. Многочисленные сопутствующие заболевания, перечисленные в первом абзаце, которые были связаны с признаками апноэ во сне (например, фрагментация сна и тяжелая ИГ) могут быть значительно улучшены за счет повышения соблюдения режима СРАР. Кроме того, как указано выше, ИГ может напрямую влиять на различные сопутствующие заболевания, связанные с апноэ во сне, независимо от соблюдения режима CPAP. В совокупности воздействие ИГ может влиять на сопутствующие заболевания, связанные с апноэ во сне, как напрямую, так и за счет улучшения терапевтического соблюдения СРАР.

Цель 1: мы определим, может ли легкая ИГ служить дополнительной терапией в сочетании с СРАР для смягчения сопутствующих заболеваний за счет ее прямого воздействия на различные вегетативные, сердечно-сосудистые, нейрокогнитивные и метаболические показатели и косвенно путем улучшения соблюдения СРАР у здоровых людей. с СОАС и артериальной гипертензией. Нашей основной переменной результата является артериальное давление, измеренное во время спокойного бодрствования в течение 24-часового периода. Вторичные результаты включают измерение артериального давления во время сна в течение 24 часов, а также измерение артериального давления от удара до удара, активность вегетативной нервной системы, биомаркеры крови и нейрокогнитивные тесты. Дополнительные вторичные результаты включают показатели коллапса верхних дыхательных путей, терапевтического давления и приверженности лечению.

Цель 2: Мы будем использовать участников с травмами спинного мозга с ОАС и гипертонией, чтобы определить, можно ли сочетать легкую ИГ с CPAP для смягчения сердечно-сосудистых, метаболических и нейрокогнитивных сопутствующих заболеваний напрямую и косвенно, улучшая соблюдение CPAP. Мы также изучим, сопровождается ли смягчение сердечно-сосудистых, метаболических и нейрокогнитивных сопутствующих заболеваний восстановлением респираторно-моторной функции во время бодрствования и сна и двигательной функции конечностей во время бодрствования после многократного ежедневного воздействия легкой ИГ у этих людей.