경미한 간헐적 저산소증과 수면 무호흡증에 대한 다각적 효과

특히 수면 의학 분야에서 지난 30년 동안의 교리는 간헐적 저산소증(IH)이 자율 신경(예: 교감 신경계 활동 증가), 심혈관(예: 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥 세동), 인지(예: 회백질 손실, 신경 손상 및 졸음과 관련된 손상된 신경 기능) 및 대사 기능 장애(이상지질혈증, 고혈당증, 인슐린 저항성). 이 믿음은 주로 저산소 자극의 길이 및/또는 강도와 관련하여 본질적으로 심각한 프로토콜을 사용한 동물 연구에 기반을 두고 있습니다. 그러나 CPAP(Continuous Positive Airway Pressure)를 사용하여 수면 무호흡증이 있는 사람에서 IH를 제거하는 것은 위에서 언급한 동반 질환을 완화하는 데 종종 효과가 없었습니다. CPAP 준수 부족, CPAP 치료 기간(즉, 짧은 기간), IH 또는 수면 무호흡증의 다른 특징이 열거된 동반 질환에 대한 주요 메커니즘 반응이 아닐 가능성은 인간에서 개선되지 않는 이유일 수 있습니다.

이전 단락에서 요약한 결과와 달리 유사한 기간 동안 완료된 작업은 일부 형태의 IH가 본질적으로 유익할 수 있음을 나타냅니다. 인간을 포함하여 다양한 프로토콜과 종을 사용한 많은 연구에서 가벼운 IH에 노출되면 환기 향상과 상기도 개통 유지에 기여하는 운동 신경 세포, 신경 및 근육의 활동이 지속적으로 증가한다는 사실이 입증되었습니다. 이러한 지속적인 증가는 장기 촉진(LTF)이라고 불리며 이 현상은 20년 동안 PI의 연구 프로그램의 초점이었습니다. 장기 촉진은 우리가 건강한 인간과 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 및 척수 손상(SCI)을 가진 인간에서 문서화한 호흡 가소성의 주요 형태입니다. 이 현상의 시작은 다수의 신경조절제(예: 세로토닌, 아데노신, 노르아드레날린)은 현상을 매개하는 Q 및 S 경로로 간주되는 적어도 두 개의 세포 경로의 구성 요소를 유발합니다. LTF의 시작 외에도 쥐와 인간을 대상으로 한 연구에서 가벼운 IH가 심혈관일 수 있다는 강력한 증거를 제시했습니다(예: 혈관신생, 혈압 감소, 경색 크기 감소), 신경인지(예: 뇌 신경 발생, 산화 스트레스 및 염증 감소) 및 대사적으로(예: 콜레스테롤 감소, 저밀도 및 매우 낮은 지단백질 감소, 고밀도 지단백질 증가 및 고혈당 감소) 보호. PI 실험실의 검토를 포함하여 지난 10년 동안의 많은 검토는 근본적인 생리적 세포 메커니즘과 전체 동물 및 인간에 대한 번역을 다루었습니다. 간단히 말해서 가벼운 IH는 활성 산소 종의 적당한 증가로 이어질 수 있습니다. 이러한 적당한 수준의 활성 산소종은 전사 인자(예: hypoxia-inducible factor 1α, 핵 인자 적혈구 유래 2-like 2, GATA 결합 단백질 4) 많은 세포 보호 단백질의 유도를 유도합니다. 이러한 단백질은 예를 들어 산화 스트레스를 줄이는 역할을 합니다(예: 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 글루타티온, 티오레독신), 염증(예: 유도성 산화질소 합성효소), 세포사멸(예: B 세포 림프종 2), 혈관확장 촉진(예: heme oxygenase 1) 및 혈관 형성(예: 혈관 내피 성장 인자). 개선된 심혈관, 자율신경 및 신경인지 결과에서 궁극적으로 나타나는 이러한 변형은 유익한 반응이 부적응 반응을 동반하지 않고 복용량 의존 방식으로 IH에 의해 시작될 수 있음을 나타냅니다. 이러한 인식에도 불구하고 수면 무호흡증이 있는 사람의 IH에 대한 유익한 반응은 완전히 설명되지 않았습니다.

이러한 잠재적인 유익한 효과 외에도 IH에 매일 반복적으로 노출되면 다른 형태의 운동 가소성이 촉진된다는 것이 입증되었습니다. 실제로 IH는 쥐와 인간 모두에서 사지 운동 기능의 회복을 촉진합니다. SCI를 가진 인간에 대한 초기 연구는 SCI를 가진 인간의 IH의 짧은 에피소드에 노출된 후 발목 회전력 측정과 결합된 비복근 근전도가 상당히 증가했음을 밝혔습니다. 후속 연구에서 연속 5일 동안 매일 15~90초의 저산소증에 노출되면 불완전 SCI가 있는 인간의 10미터 및 6분 보행 테스트에서 보행 속도와 지속 시간이 크게 향상되었습니다. 흥미롭게도 IH에 대한 매일 노출이 걷는 속도에 미치는 영향은 매일 30분 걷기와 결합되었을 때 향상되었으며, 저자는 결합 요법이 불완전한 SCI를 가진 개인에서 더 큰 기능적 이점을 촉진한다는 결론을 내렸습니다. 따라서 IH에 매일 반복적으로 노출되면 수면 무호흡증을 동반한 SCI 환자의 사지 운동 기능에 상당한 치료 효과가 있을 수 있습니다. 마찬가지로, 이 자극에 대한 노출은 상기도 근육 활동의 LTF를 촉진하여 약술한 바와 같이 치료 압력 감소, 순응도 향상 및 향상된 결과 측정으로 이어질 수 있습니다. 이러한 가능성은 IH가 수면 무호흡증과 관련된 공동 질병에 미치는 직접적인 영향과 결합하여 IH가 수면 무호흡증 및 척수 손상이 있는 개인의 호흡 및 사지 운동 기능 장애와 관련된 문제를 완화하는 데 효과적일 수 있음을 나타냅니다.

이전 단락에 요약된 결과에 기초하여 본 제안에 대한 작업 가설은 가벼운 IH에 대한 노출이 상기도의 안정성 증가를 나타내는 상기도 근육 활동의 LTF를 유발하여 궁극적으로 OSA를 치료하는 데 필요한 CPAP를 감소시킬 수 있다는 것입니다. . 이전에 보고된 바와 같이, 기도 개방성 유지에 필요한 치료 압력의 감소는 편안함을 개선하고 궁극적으로 사용자 사이에서 약 40%의 치료 순응도로 이어집니다. 실제로 예비 데이터에 따르면 수면 중 IH에 급성 노출되고 깨어 있는 동안 IH에 매일 반복적으로 노출되면 상기도 개통 유지에 필요한 치료 압력이 수면 중에 크게 감소했습니다. 감소된 치료 압력은 또한 상기도 저항 및 임계 폐쇄 압력의 감소와 결합되었습니다. 이러한 수정으로 인해 궁극적으로 CPAP 규정 준수가 향상되었습니다. 수면 무호흡증의 특징(예: 수면 단편화 및 심각한 IH), CPAP 준수 증가로 크게 개선될 수 있습니다. 또한 위에서 설명한 바와 같이 IH는 CPAP 준수와 관계없이 수면 무호흡증과 관련된 다양한 합병증에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 총체적으로 IH에 대한 노출은 수면 무호흡증과 관련된 합병증에 직접적으로 그리고 CPAP에 대한 개선된 치료 순응도를 통해 영향을 미칠 수 있습니다.

목표 1: 가벼운 IH가 다양한 자율신경, 심혈관, 신경인지 및 대사 측정에 직접적인 영향을 미치고 간접적으로 신체 건강한 개인의 CPAP 순응도를 개선하여 관련 동반 질환을 완화하기 위해 CPAP와 결합된 보조 요법으로 작용할 수 있는지 결정할 것입니다. OSA와 고혈압. 우리의 주요 결과 변수는 24시간 동안 조용히 깨어 있는 동안 측정된 혈압입니다. 2차 결과에는 24시간 동안 수면 중에 측정한 혈압, 혈압 측정, 자율신경계 활동, 혈액 바이오마커 및 신경인지 검사가 포함됩니다. 추가 2차 결과에는 상기도 붕괴성, 치료 압력 및 순응도 측정이 포함됩니다.

목표 2: OSA 및 고혈압이 있는 척수 손상 참가자를 고용하여 경미한 IH가 CPAP와 결합되어 심혈관, 대사 및 신경 인지 동반 질환을 직간접적으로 완화할 수 있는지 확인하고 CPAP 준수를 개선할 것입니다. 우리는 또한 심혈관, 대사 및 신경인지 동반질환의 완화가 각성 및 수면 중 호흡 운동 기능의 회복과 이러한 개인의 가벼운 IH에 매일 반복적으로 노출된 후 각성 중 운동 사지 기능의 회복을 동반하는지 여부를 조사할 것입니다.