Lievä ajoittainen hypoksia ja sen monitahoinen vaikutus uniapneaan

Viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana, erityisesti unilääketieteen alalla, on opittu, että ajoittainen hypoksia (IH) on haitallinen ärsyke, joka johtaa useisiin rinnakkaisiin sairauksiin, mukaan lukien autonomiset (esim. lisääntynyt sympaattisen hermoston aktiivisuus), sydän- ja verisuonijärjestelmä (esim. verenpainetauti, ateroskleroosi, valtimovärinä), kognitiiviset (esim. harmaan aineen menetys, hermovaurio ja hermoston heikentynyt toiminta yhdistettynä uneliaisuuteen) ja aineenvaihduntahäiriöt (dyslipidemia, hyperglykemia, insuliiniresistenssi). Tämä uskomus perustui pääasiassa eläintutkimuksiin, joissa käytettiin protokollia, jotka olivat suurimmaksi osaksi vakavia hypoksisen ärsykkeen pituuden ja/tai voimakkuuden suhteen. IH:n eliminointi ihmisillä, joilla on uniapnea, käyttämällä jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta (CPAP) on kuitenkin usein ollut tehotonta edellä mainittujen rinnakkaissairauksien lievittämisessä. CPAP-yhteensopivuuden puute, CPAP-hoidon pituus (ts. lyhyet kestoajat) ja mahdollisuus, että IH tai muut uniapnean tunnusmerkit eivät ole ensisijainen mekanismivaste luetelluissa rinnakkaissairauksissa, ovat mahdollisia syitä siihen, että ihmisillä ei ole parannusta.

Toisin kuin edellisessä kappaleessa esitetyt havainnot, työ, joka on suoritettu samankaltaisella aikavälillä, osoittaa, että jotkut IH:n muodot voivat olla luonteeltaan hyödyllisiä. Monet tutkimukset, joissa käytettiin erilaisia ​​protokollia ja lajeja, mukaan lukien ihmiset, osoittavat, että altistuminen lievälle IH:lle käynnistää motoneuronien, hermojen ja lihasten toiminnan jatkuvan lisääntymisen, mikä edistää ventilaation tehostamista ja ylempien hengitysteiden avoimuuden ylläpitämistä. Tätä jatkuvaa kasvua on kutsuttu pitkäaikaiseksi fasilitaatioksi (LTF), ja tämä ilmiö on ollut PI:n tutkimusohjelman painopisteenä kahden vuosikymmenen ajan. Pitkäaikainen fasilitaatio on hengitysteiden plastisuuden päämuoto, jonka dokumentoimme terveillä ihmisillä ja ihmisillä, joilla on obstruktiivinen uniapnea (OSA) ja selkäydinvamma (SCI). Tämän ilmiön alkamista välittävät useat neuromodulaattorit (esim. serotoniini, adenosiini, noradrenaliini), jotka laukaisevat ainakin kahden solureitin komponentteja, joita pidetään Q- ja S-reiteinä, jotka välittävät ilmiötä. LTF:n aloittamisen lisäksi rotilla ja ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat antaneet vakuuttavaa näyttöä siitä, että lievä IH voi olla sydän- ja verisuonisairauksia (esim. angiogeneesi, verenpaineen lasku, infarktin koon pieneneminen), neurokognitiiviset (esim. aivojen neurogeneesi, vähentynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdus) ja metabolisesti (esim. alentunut kolesteroli, vähentynyt matala tiheys ja erittäin alhainen lipoproteiini, lisääntynyt korkeatiheyksinen lipoproteiini ja vähentynyt hyperglykemia) suojaavat. Monet katsaukset viimeisen vuosikymmenen aikana, mukaan lukien PI:n laboratorion arvostelut, ovat käsitelleet taustalla olevia fysiologisia solumekanismeja ja siirtymistä kokonaisiin eläimiin ja ihmisiin. Lyhyesti sanottuna lievä IH voi johtaa reaktiivisten happilajien kohtalaiseen lisääntymiseen. Nämä kohtuulliset tasot reaktiivisia happilajeja aktivoivat transkriptiotekijöitä (esim. hypoksialla indusoituva tekijä 1α, tumatekijä erytroidiperäinen 2-kaltainen 2, GATA:ta sitova proteiini 4), jotka johtavat monien sytoprotektiivisten proteiinien induktioon. Nämä proteiinit auttavat esimerkiksi vähentämään oksidatiivista stressiä (esim. superoksididismutaasi, glutationi, tioredoksiini), tulehdus (esim. indusoituva typpioksidisyntaasi), apoptoosi (esim. B-solulymfooma 2) ja edistää vasodilataatiota (esim. hemioksigenaasi 1) ja verisuonten muodostuminen (esim. verisuonten endoteelin kasvutekijä). Nämä modifikaatiot, jotka lopulta ilmenevät parantuneina kardiovaskulaarisissa, autonomisissa ja neurokognitiivisissa tuloksissa, osoittavat, että IH voi käynnistää hyödyllisiä vasteita annoksesta riippuvaisella tavalla ilman, että siihen liittyy epämukavia vasteita. Tästä tunnustuksesta huolimatta hyödyllisiä vasteita IH:lle ihmisillä, joilla on uniapnea, ei ole täysin rajattu.

Näiden mahdollisten hyödyllisten vaikutusten lisäksi on osoitettu, että päivittäinen toistuva altistuminen IH:lle edistää muita motorisen plastisuuden muotoja. Itse asiassa IH edistää raajan motorisen toiminnan palautumista sekä rotilla että ihmisillä. Alkuperäiset tutkimukset ihmisillä, joilla oli SCI, paljastivat, että gastrocnemius-lihaksen sähkömyografia yhdistettynä nilkan vääntömomentin mittauksiin lisääntyi merkittävästi altistuttuaan lyhyille IH-jaksoille ihmisillä, joilla on SCI. Myöhemmässä tutkimuksessa altistuminen 15–90 sekunnin hypoksiajaksoille joka päivä 5 peräkkäisenä päivänä paransi merkittävästi kävelynopeutta ja kestoa 10 metrin ja 6 minuutin kävelytesteissä ihmisillä, joilla oli epätäydellinen SCI. Mielenkiintoista on, että päivittäisen IH-altistuksen vaikutus kävelynopeuteen parani, kun se yhdistettiin 30 minuutin kävelyyn joka päivä, mikä sai kirjoittajat päättelemään, että yhdistetyt hoidot edistävät suurempia toiminnallisia etuja henkilöillä, joilla on epätäydellinen SCI. Siten päivittäinen toistuva altistuminen IH:lle voi olla merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia raajan motoriseen toimintaan yksilöillä, joilla on SCI, johon liittyy uniapnea. Samoin altistuminen tälle ärsykkeelle voi edistää ylempien hengitysteiden lihasten aktiivisuuden LTF:ää, mikä johtaa alentuneisiin terapeuttisiin paineisiin, parantuneeseen hoitomyöntyvyyteen ja tehostaviin tulostoimenpiteisiin, kuten on kuvattu. Nämä mahdollisuudet yhdistettynä IH:n suoriin vaikutuksiin uniapneaan liittyviin samanaikaisiin sairauksiin osoittavat, että IH voi olla tehokas lievittämään sekä hengitys- että raajojen motorisiin toimintahäiriöihin liittyviä ongelmia henkilöillä, joilla on uniapnea ja selkäydinvaurio.

Edellisissä kappaleissa esitettyjen havaintojen perusteella tämän ehdotuksen työhypoteesi on, että altistuminen lievälle IH:lle johtaa ylempien hengitysteiden lihastoiminnan LTF:ään, joka ilmenee ylähengitysteiden lisääntyneessä vakaudessa, mikä voi viime kädessä vähentää OSA:n hoitoon tarvittavaa CPAP:tä. . Kuten aiemmin on raportoitu, hengitysteiden avoimuuden ylläpitämiseen tarvittavan terapeuttisen paineen aleneminen johtaa parempaan mukavuuteen ja lopulta hoitomyöntyvyyteen, mikä on noin 40 % käyttäjistä. Itse asiassa alustavat tiedot osoittavat, että akuutin IH-altistuksen jälkeen unen aikana ja toistuvan päivittäisen IH-altistuksen jälkeen valveilla ollessa, ylempien hengitysteiden avoimuuden ylläpitämiseen tarvittava terapeuttinen paine pieneni merkittävästi unen aikana. Alennettu terapeuttinen paine yhdistettiin myös ylempien hengitysteiden vastuksen ja kriittisen sulkemispaineen alenemiseen. Nämä muutokset johtivat lopulta CPAP-yhteensopivuuden lisääntymiseen. Alkukappaleessa luetellut lukuisat rinnakkaissairaudet, jotka on yhdistetty uniapnean tunnusmerkkeihin (esim. unen pirstoutuminen ja vaikea IH), voitaisiin merkittävästi parantaa lisäämällä CPAP-myöntyvyyttä. Lisäksi, kuten edellä on kuvattu, IH voi suoraan vaikuttaa useisiin uniapneaan liittyviin sairauksiin riippumatta CPAP-myöntyvyydestä. Yhdessä altistuminen IH:lle voi vaikuttaa uniapneaan liittyviin liitännäissairauksiin sekä suoraan että parantuneen terapeuttisen mukautumisen kautta CPAP:lle.

Tavoite 1: Selvitetään, voiko lievä IH toimia lisähoitona yhdistettynä CPAP:iin lieventämään siihen liittyviä samanaikaisia ​​sairauksia sen suorien vaikutusten kautta erilaisiin autonomisiin, kardiovaskulaarisiin, neurokognitiivisiin ja metabolisiin toimenpiteisiin ja epäsuorasti parantamalla CPAP-myöntyvyyttä työkykyisillä yksilöillä OSA:n ja verenpainetaudin kanssa. Ensisijainen tulosmuuttujamme on verenpaine, joka mitataan hiljaisen hereillä ollessa 24 tunnin aikana. Toissijaisia ​​tuloksia ovat 24 tunnin unen aikana mitattu verenpaine, verenpaineen mittaus lyönnistä lyöntiin, autonomisen hermoston aktiivisuus, veren biomarkkerit ja neurokognitiiviset testit. Muita toissijaisia ​​tuloksia ovat ylempien hengitysteiden kokoonpuristuvuuden, terapeuttisen paineen ja kiinnittymisen mittaukset.

Tavoite 2: Käytämme selkäytimen vammautuneita osallistujia, joilla on OSA ja verenpainetauti, jotta voidaan määrittää, voidaanko lievää IH:tä yhdistää CPAP:n kanssa kardiovaskulaaristen, metabolisten ja neurokognitiivisten samanaikaisten sairauksien vähentämiseksi suoraan ja epäsuorasti parantamalla CPAP-myöntyvyyttä. Tutkimme myös, liittyykö kardiovaskulaaristen, aineenvaihdunnan ja neurokognitiivisten samanaikaisten sairauksien lieventymiseen hengitysmotoristen toimintojen palautuminen hereillä ollessaan ja unen aikana sekä motoristen raajojen toimintojen palautuminen hereillä ollessa näiden henkilöiden toistuvan päivittäisen altistuksen jälkeen lievälle IH:lle.