外傷および侵襲的手術後の急性期反応の障害

重要性: 重傷は世界中で死亡および身体障害の主な原因であり、米国全体で約 280 万人が罹患し、年間 200,000 人以上が死亡しています 1,2,3。 大規模なコホート研究では、外傷関連の死亡の約 64% が血栓症、出血、感染、臓器不全などの合併症によるものであり、各合併症は死亡リスクの 8% の増加に対応することが示されています 4。 救命救急医療の進歩により、外傷からの初期生存率が大幅に向上しましたが、外傷回復期に経験した合併症による罹患率と死亡率の割合は、それに応じて急増しています。 回復期の早い段階で、これらの患者は、外傷誘発性凝固障害 (TIC) および全身性炎症反応症候群 (SIRS) によって引き起こされる生命を脅かす合併症を発症するリスクがあります。 具体的には、重傷を負った患者の約 40% が TIC を発症し、約 70% が SIRS を発症します5,6。 これらの状態は個々に二次的後遺症のリスクを高めますが、同時に、出血、血栓症、感染症、および多臓器不全症候群 (MODS) のリスクを劇的に高めます 7,8,9。 回復期の後半に重傷を負った患者は、病理学的組織の恒常性と修復による合併症に苦しむリスクがあります。 たとえば、怪我によっては、重傷を負った患者のリハビリテーションと生活の質の 25 ～ 65% が、骨粗鬆症の発症、骨治癒の障害、および/または異所性骨化の発症など、骨の健康状態の悪さによって制限されます10,11。 12.報告によると、回復期の初期および後期の合併症を合わせると、年間 6,710 億ドル以上の医療費と障害による損失が発生していると報告されています 1。 したがって、早期および後期の回復期の合併症を予防または治療するために、これらの患者のための改善された治療および診断手段に対する満たされていないニーズがあります。

急性期反応 (APR): 損傷後、APR は、組織の破壊によって引き起こされる 4 つの主要な問題 (出血、病原体の侵入、組織の低酸素症、および組織の機能不全) を解決します。 大腿骨骨折などの孤立した損傷の後、APR は予測可能で定量化可能な時間経過をたどり、合併症のリスクを最小限に抑えます (図 1A)。 生存期には損傷が含まれ、止血（フィブリン沈着）と急性炎症による感染を防ぎます。 後の修復段階では、損傷した組織が効果的に除去され、新しい組織が再生され、機能が回復します。 重度の外傷は生存 APR を脱線させ、回復期の初期と後期の両方で合併症を引き起こします (図 1B)。 失血を防ぐために、深刻な外傷は、損傷の重症度に比例して適切な生存 APR を引き起こさなければなりません。 しかし、凝固および生存炎症の無制限かつ長期にわたる活性化は、TICおよびSIRSの発症につながり、出血、血栓症、およびMODSのリスクを大幅に増加させます6,5,8. さらに、患者が生存 APR 内で長期間持続する場合、細胞炎症の長期にわたる活性化は、骨粗鬆症などの組織恒常性の障害を促進し、修復 APR への移行を遅らせ、組織の治癒を停止または防止します。これらの患者の不自由な回復 13,14。 したがって、APRの合併症は機械的に関連しています。つまり、生存-APRの機能不全は、修復-APRの機能不全に寄与しています。 機能不全の APR の潜在的な分子決定要因を示唆する多くの報告がありますが、この現象を引き起こす主要な分子標的は不明です。

重度の外傷によるプラスミン活性の変化: プラスミンは、そのチモーゲンであるプラスミノーゲンから、その活性化因子である組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) およびウロキナーゼ プラスミノーゲン活性化因子 (uPA) によって変換されます。 プラスミンは多機能プロテアーゼですが、その標準的な役割はフィブリンの分解 (線溶) です。 線維素溶解は、孤立した損傷に続く修復-APR 中に発生しますが、重度の損傷はプラスミンの早期過剰活性化を引き起こします (図 2)15,16。 線維素溶解は、1700 年代後半に解剖学者のジョヴァンニ モルガーニと外科医のジョン ハンターによって、外傷を受けた個人の剖検中に初めて観察されました 17,18。 Morgagni と Hunter の両方は、これらの個人からの血液が奇妙に凝固しなかったことに注目しました。 その後、外傷や侵襲的手術の後に形成された血栓が自然に溶解し、プラスミンが発見されたことが判明しました。

フィブリンの分解が効果的な止血を妨害するため、この不適切な過剰線維素溶解の直接的かつ最も認識されている臨床的結果は出血です 。 損傷による線維素溶解亢進の臨床的重要性は、以前は致命的な外傷の生存だけでなく、抗線維素溶解療法の使用による侵襲的で選択的な外科的処置も可能にした救命医療の改善によって推進されました。 具体的には、40,000 人を超える外傷患者を対象とした最近の臨床研究では、抗線溶薬 (アミノカプロン酸 (Amicar)、トラネキサム酸 (TXA) など) によるプラスミン活性化の防止により、損傷後早期に投与すると失血が大幅に減少し、生存率が向上することが実証されています 20,21。 したがって、不適切な初期のプラスミン活性化 (線維素溶解亢進) は、重傷後の出血および死亡の重大な原因であることが立証されています 19,16。

病理学的線維素溶解 - 出血は氷山の一角: 過剰線維素溶解と低線維素溶解の両方が外傷後に発生し、回復期を通じて合併症に関連しており 22,23、損傷後のプラスミンの生物学的役割は以前に理解されていたよりも複雑であることを示しています。 実際、出血におけるプラスミンの役割の最初の調査以来、プラスミンの生物学的役割に関する私たちの知識は、止血におけるその役割を超えて大きく拡大しました。 現在、プラスミンは実質的にすべての組織修復中に活性化され、血管内および血管外のフィブリンを分解することが認識されています 。 線維素溶解に加えて、プラスミンは、マクロファージと前駆細胞のプログラミングと移動、成長因子の活性化、および血管新生の促進を含む組織修復を促進するために、非標準的な経路を通じても作用します26,27,28,29。さらに、プラスミンは急性炎症反応を刺激し、組織再生を促進します30,31,32。したがって、プラスミンは組織の維持と修復に不可欠です。 具体的には、私たちの研究室は、プラスミンが適切な骨の恒常性、ならびに骨および筋肉の修復に不可欠であることを決定することにより、この前提を拡張しました. したがって、外傷後のプラスミンの生物学的役割は、血管内活動と出血に限定されません。 代わりに、炎症誘発性および抗炎症性反応、組織の恒常性、および実質的にすべての組織の修復において、あまり理解されていませんが、明確に定義された役割を果たします。 これらの研究は、プラスミンが外傷後の回復に有益な役割を果たすことを示唆していますが、初期のプラスミン活性化の賢明な予防は、生命を脅かす出血を防ぐのに明らかに有益です.

提案された研究の目的は、以下の目的を通じてこれらの仮説を検証することです。

1. 外傷患者と手術患者の両方において、重度の損傷後の初期のプラスミン活性化が、回復期を通じて SIRS、TIC、および合併症と相関するかどうかを判断すること。
2. 重傷後の初期のプラスミン活性化が、プラスミノーゲンの消費および回復後のプラスミン活性の低下と相関するかどうかを判断すること。