Zaburzenia odpowiedzi ostrej fazy po urazach i operacjach inwazyjnych

Znaczenie: Ciężkie obrażenia są główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności na całym świecie, dotykają około 2,8 miliona osób i odpowiadają za ponad 200 000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych1,2,3. Duże badania kohortowe wykazały, że około 64% zgonów związanych z urazami jest spowodowanych powikłaniami, takimi jak zakrzepica, krwawienie, infekcja i dysfunkcja narządów, a każde powikłanie odpowiada 8% wzrostowi ryzyka zgonu4. Podczas gdy postęp w medycynie intensywnej opieki znacznie poprawił początkowe przeżycie po urazach, odsetek zachorowalności i śmiertelności z powodu powikłań występujących podczas traumatycznej rekonwalescencji odpowiednio gwałtownie wzrósł. Pacjenci ci na wczesnym etapie rekonwalescencji są narażeni na ryzyko rozwoju zagrażających życiu powikłań wywołanych koagulopatią wywołaną urazem (TIC) i zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS). Konkretnie, u około 40% pacjentów z ciężkimi urazami rozwija się TIC, a u około 70% rozwija się SIRS5,6. Chociaż te stany pojedynczo zwiększają ryzyko wtórnych następstw, jednocześnie dramatycznie zwiększają ryzyko krwawienia, zakrzepicy, infekcji i zespołu dysfunkcji wielonarządowej (MODS)7,8,9. W późniejszym okresie rekonwalescencji pacjenci z poważnymi urazami są narażeni na ryzyko powikłań związanych z patologiczną homeostazą i naprawą tkanek. Na przykład, w zależności od urazu, rehabilitacja i jakość życia 25-65% ciężko rannych pacjentów są ograniczone przez zły stan kości, w tym rozwój osteoporozy, upośledzone gojenie kości i/lub rozwój heterotopowego kostnienia10,11, 12. Według doniesień, wczesne i późne powikłania rekonwalescencji łącznie stanowią ponad 671 miliardów dolarów wydatków na opiekę zdrowotną i strat związanych z niepełnosprawnością rocznie1. Zatem istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na ulepszone środki terapeutyczne i diagnostyczne dla tych pacjentów, aby zapobiegać lub leczyć powikłania wczesnej i późnej rekonwalescencji.

Odpowiedź ostrej fazy (APR): Po urazie, APR rozwiązuje cztery podstawowe problemy wywołane przerwaniem tkanki: krwawienie, inwazja patogenów, niedotlenienie tkanek i dysfunkcja tkanek. Po izolowanym urazie, np. złamaniu kości udowej, APR ma przewidywalny i policzalny przebieg czasowy przy minimalnym ryzyku powikłań (ryc. 1A). Faza przeżycia obejmuje uraz i zapobiega infekcji poprzez hemostazę (odkładanie fibryny) i ostry stan zapalny. Późniejsza faza naprawy skutecznie usuwa uszkodzoną tkankę, regeneruje nową i przywraca funkcję. Ciężki uraz zaburza APR przeżycia, wywołując powikłania zarówno we wczesnej, jak i późnej rekonwalescencji (ryc. 1B). Aby zapobiec wykrwawieniu, ciężki uraz musi wywołać odpowiedni APR przeżycia proporcjonalny do ciężkości urazu. Jednak niepohamowana i długotrwała aktywacja procesów krzepnięcia i przetrwania-zapalenia prowadzi do rozwoju TIC i SIRS oraz znacznego zwiększenia ryzyka krwawienia, zakrzepicy i MODS6,5,8. Dodatkowo, jeśli pacjent utrzymuje się w APR przeżycia przez dłuższy czas, przedłużona aktywacja zapalenia komórkowego sprzyja zaburzeniom homeostazy tkanek, np. okaleczający powrót do zdrowia u tych pacjentów13,14. Dlatego powikłania APR są mechanistycznie powiązane, to znaczy dysfunkcja APR przeżycia przyczynia się do dysfunkcji naprawy APR. Chociaż istnieje wiele doniesień sugerujących potencjalne molekularne determinanty dysfunkcyjnego APR, główne cele molekularne kierujące tym zjawiskiem są nieznane.

Poważne zmiany wywołane urazem w aktywności plazminy: Plazmina jest przekształcana z jej zymogenu, plazminogenu, przez jej aktywatory: tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i urokinazę aktywator plazminogenu (uPA). Chociaż plazmina jest wielofunkcyjną proteazą, jej kanoniczną rolą jest degradacja fibryny (fibrynoliza). Podczas gdy fibrynoliza zachodzi podczas naprawy-APR po izolowanym urazie, ciężki uraz wywołuje wczesną hiperaktywację plazminy (ryc. 2)15,16. Fibrynoliza została po raz pierwszy zaobserwowana przez anatoma Giovanniego Morgagniego i chirurga Johna Huntera pod koniec XVIII wieku podczas sekcji zwłok osób, które doznały urazów17,18. Zarówno Morgagni, jak i Hunter zauważyli, że krew tych osób w dziwny sposób nie krzepła. Później ustalono, że skrzepy krwi utworzone po urazie lub inwazyjnej operacji spontanicznie się rozpuszczały, co doprowadziło do odkrycia plazminy.

Bezpośrednią i najbardziej rozpoznawalną konsekwencją kliniczną tej niewłaściwej hiperfibrynolizy jest krwawienie, ponieważ degradacja fibryny utrudnia skuteczną hemostazę19. Kliniczne znaczenie hiperfibrynolizy wywołanej urazem było napędzane przez ulepszenia w medycynie intensywnej terapii, które umożliwiły nie tylko przeżycie wcześniej śmiertelnych urazów urazowych, ale także inwazyjne, planowe zabiegi chirurgiczne dzięki zastosowaniu środków antyfibrynolitycznych. W szczególności ostatnie badania kliniczne z udziałem >40 000 pacjentów po urazach wykazały, że zapobieganie aktywacji plazminy przez leki antyfibrynolityczne (np. Stwierdzono zatem, że niewłaściwa, wczesna aktywacja plazminy (hiperfibrynoliza) jest istotną przyczyną krwawień i śmiertelności po ciężkich urazach19,16.

Patologiczna fibrynoliza – krwotok to wierzchołek góry lodowej: Zarówno hiperfibrynoliza, jak i hipofibrynoliza występują po urazie i są związane z powikłaniami podczas rekonwalescencji22,23, co wskazuje, że biologiczna rola plazminy po urazie jest bardziej złożona niż wcześniej sądzono. Rzeczywiście, od czasu wstępnych badań roli plazminy w krwawieniu, nasza wiedza na temat biologicznej roli plazminy znacznie się rozszerzyła poza jej rolę w hemostazie. Obecnie uznaje się, że plazmina jest aktywowana podczas praktycznie wszystkich napraw tkanek, gdzie degraduje fibrynę wewnątrz- i zewnątrznaczyniową24,25. Oprócz fibrynolizy, plazmina działa również poprzez niekanoniczne szlaki promujące naprawę tkanek, w tym programowanie i migrację makrofagów i komórek progenitorowych, aktywację czynnika wzrostu i promowanie angiogenezy26,27,28,29. Dodatkowo plazmina stymuluje ostrą odpowiedź zapalną, promując regenerację tkanek30,31,32. Zatem plazmina jest niezbędna do utrzymania i naprawy tkanek. W szczególności nasze laboratorium rozszerzyło tę przesłankę, określając, że plazmina jest niezbędna do prawidłowej homeostazy kości, a także do naprawy kości i mięśni33,34,35. Zatem po urazie biologiczna rola plazminy nie ogranicza się do aktywności wewnątrznaczyniowej i krwawienia. Zamiast tego odgrywa dobrze określone, choć mniej poznane, role w reakcjach pro- i przeciwzapalnych, homeostazie tkanek i naprawie praktycznie wszystkich tkanek. Chociaż badania te sugerowałyby, że plazmina odgrywa korzystną rolę w powrocie do zdrowia po urazie, rozsądne zapobieganie wczesnej aktywacji plazminy jest wyraźnie korzystne w zapobieganiu zagrażającym życiu krwotokom.

Celem proponowanego badania jest przetestowanie tych hipotez poprzez następujące cele:

1. Aby określić, czy wczesna aktywacja plazminy po ciężkim urazie koreluje z SIRS, TIC i powikłaniami w okresie rekonwalescencji zarówno u pacjentów urazowych, jak i chirurgicznych.
2. Aby określić, czy wczesna aktywacja plazminy po ciężkim urazie koreluje ze zużyciem plazminogenu i słabą aktywnością plazminy w późniejszym okresie rekonwalescencji.