Distúrbios da Resposta de Fase Aguda Após Trauma e Cirurgia Invasiva

Significado: Lesões graves são uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo, afetando aproximadamente 2,8 milhões de indivíduos e sendo responsáveis ​​por mais de 200.000 mortes anualmente nos Estados Unidos1,2,3. Grandes estudos de coorte demonstraram que aproximadamente 64% das mortes relacionadas ao trauma são devidas a complicações, incluindo trombose, sangramento, infecção e disfunção orgânica, e cada complicação corresponde a um aumento de 8% no risco de mortalidade4. Embora os avanços na medicina intensiva tenham melhorado significativamente a sobrevida inicial de lesões traumáticas, a proporção de morbidade e mortalidade por complicações ocorridas durante a convalescença traumática disparou correspondentemente. No início da convalescença, esses pacientes correm o risco de desenvolver complicações potencialmente fatais instigadas por coagulopatia induzida por trauma (TIC) e síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Especificamente, aproximadamente 40% dos pacientes com lesões graves desenvolvem TIC e aproximadamente 70% desenvolvem SIRS5,6. Embora essas condições individualmente aumentem o risco de sequelas secundárias, concomitantemente, elas aumentam dramaticamente o risco de sangramento, trombose, infecção e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS)7,8,9. Mais tarde, na convalescença, os pacientes com lesões graves correm o risco de sofrer complicações decorrentes da homeostase e reparação patológica do tecido. Por exemplo, dependendo da lesão, 25-65% da reabilitação e qualidade de vida de pacientes gravemente feridos são limitadas por má saúde óssea, incluindo o desenvolvimento de osteoporose, cicatrização óssea prejudicada e/ou desenvolvimento de ossificação heterotópica10,11, 12. Juntas, as complicações precoces e tardias da convalescença respondem por mais de US$ 671 bilhões em gastos com saúde e perdas por invalidez anualmente1. Assim, há uma necessidade não atendida de medidas terapêuticas e diagnósticas aprimoradas para esses pacientes para prevenir ou tratar complicações da convalescença precoce e tardia.

A Resposta de Fase Aguda (APR): Após a lesão, a APR resolve os quatro principais problemas provocados pela ruptura do tecido: sangramento, invasão de patógenos, hipóxia tecidual e disfunção tecidual. Após uma lesão isolada, por exemplo, fratura de fêmur, a APR segue um curso de tempo previsível e quantificável com risco mínimo de complicações (Figura 1A). A fase de sobrevivência contém a lesão e previne a infecção por hemostasia (deposição de fibrina) e inflamação aguda. A fase posterior de reparo remove efetivamente o tecido danificado, regenera o novo tecido e restaura a função. O trauma grave inviabiliza a sobrevivência-APR, provocando complicações tanto na convalescença precoce como na tardia (Figura 1B). Para prevenir a exsanguinação, o trauma grave deve provocar uma APR de sobrevida adequada proporcional à gravidade da lesão. No entanto, a ativação desenfreada e prolongada da coagulação e da inflamação de sobrevivência leva ao desenvolvimento de TIC e SIRS e aumenta significativamente o risco de sangramento, trombose e MODS6,5,8. Além disso, se um paciente persistir dentro do APR-sobrevivência por um período prolongado de tempo, a ativação prolongada da inflamação celular promove distúrbios da homeostase tecidual, por exemplo, osteoporose, e retarda a transição para o APR-reparo, retardando ou impedindo a cicatrização do tecido e recuperação incapacitante nesses pacientes13,14. Portanto, as complicações do APR estão ligadas mecanicamente, ou seja, a disfunção do APR de sobrevivência contribui para a disfunção do APR de reparo. Embora existam muitos relatos sugerindo potenciais determinantes moleculares de uma APR disfuncional, os principais alvos moleculares que impulsionam esse fenômeno são desconhecidos.

Alterações graves provocadas por trauma na atividade da plasmina: A plasmina é convertida de seu zimogênio, plasminogênio, por seus ativadores: ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e ativador do plasminogênio uroquinase (uPA). Embora a plasmina seja uma protease multifuncional, seu papel canônico é a degradação da fibrina (fibrinólise). Enquanto a fibrinólise ocorre durante o reparo-APR após uma lesão isolada, uma lesão grave provoca hiperativação precoce da plasmina (Figura 2)15,16. A fibrinólise foi observada pela primeira vez pelo anatomista Giovanni Morgagni e pelo cirurgião John Hunter no final do século XVIII durante autópsias de indivíduos que sofreram lesões traumáticas17,18. Tanto Morgagni quanto Hunter notaram que o sangue desses indivíduos estranhamente não coagulava. Posteriormente, foi determinado que os coágulos sanguíneos formados após lesões traumáticas ou cirurgia invasiva se dissolveram espontaneamente, levando à descoberta da plasmina.

A consequência clínica imediata e mais reconhecida dessa hiperfibrinólise inapropriada é o sangramento, pois a degradação da fibrina se opõe à hemostasia efetiva19. A importância clínica da hiperfibrinólise induzida por lesão foi impulsionada por melhorias na medicina de cuidados intensivos que permitiram não apenas a sobrevivência de lesões traumáticas anteriormente fatais, mas também procedimentos cirúrgicos eletivos invasivos por meio do uso de terapêutica antifibrinolítica. Especificamente, estudos clínicos recentes em >40.000 pacientes com trauma demonstraram que a prevenção da ativação da plasmina por antifibrinolíticos (por exemplo, ácido aminocapróico (Amicar), ácido tranexâmico (TXA)) reduziu significativamente a perda de sangue e aumentou a sobrevida quando administrado logo após a lesão20,21. Assim, foi estabelecido que a ativação inadequada e precoce da plasmina (hiperfibrinólise) é uma causa significativa de sangramento e mortalidade após lesão grave19,16.

Fibrinólise patológica - a hemorragia é a ponta do iceberg: tanto a hiperfibrinólise quanto a hipofibrinólise ocorrem após o trauma e têm sido associadas a complicações durante a convalescença22,23, indicando que o papel biológico da plasmina após a lesão é mais complexo do que se pensava anteriormente. De fato, desde as investigações iniciais do papel da plasmina no sangramento, nosso conhecimento do papel biológico da plasmina expandiu-se muito além de seu papel na hemostasia. Atualmente, reconhece-se que a plasmina é ativada durante praticamente todo o reparo tecidual, onde degrada a fibrina intra e extravascular24,25. Além da fibrinólise, a plasmina também atua por vias não canônicas para promover o reparo tecidual, incluindo programação e migração de macrófagos e células progenitoras, ativação do fator de crescimento e promoção da angiogênese26,27,28,29. Adicionalmente, a plasmina estimula uma resposta inflamatória aguda, promovendo a regeneração tecidual30,31,32. Assim, a plasmina é essencial para a manutenção e reparação dos tecidos. Especificamente, nosso laboratório ampliou essa premissa ao determinar que a plasmina é essencial para a homeostase óssea adequada, bem como para o reparo ósseo e muscular33,34,35. Assim, após o trauma, o papel biológico da plasmina não se limita à atividade intravascular e ao sangramento. Em vez disso, desempenha papéis bem definidos, embora menos compreendidos, nas respostas pró e anti-inflamatórias, na homeostase tecidual e no reparo de praticamente todos os tecidos. Embora esses estudos sugiram que a plasmina desempenha um papel benéfico na recuperação após o trauma, a prevenção criteriosa da ativação precoce da plasmina é claramente benéfica na prevenção de hemorragias com risco de vida.

O objetivo do estudo proposto é testar essas hipóteses através dos seguintes objetivos:

1. Determinar se a ativação precoce da plasmina após lesão grave se correlaciona com SIRS, TIC e complicações durante a convalescença em pacientes traumatizados e cirúrgicos.
2. Determinar se a ativação precoce da plasmina após lesão grave se correlaciona com o consumo de plasminogênio e baixa atividade da plasmina posteriormente na convalescença.