Lidelser i den akutte faserespons efter traumer og invasiv kirurgi

Betydning: Alvorlig skade er en førende årsag til dødsfald og invaliditet på verdensplan, som påvirker cirka 2,8 millioner individer og tegner sig for over 200.000 dødsfald årligt i USA1,2,3. Store kohorteundersøgelser har vist, at cirka 64 % af traumerelaterede dødsfald skyldes komplikationer, herunder trombose, blødning, infektion og organdysfunktion, og hver komplikation svarer til en 8 % stigning i risikoen for dødelighed4. Mens fremskridt inden for intensivmedicin markant har forbedret den initiale overlevelse fra traumatiske skader, er andelen af ​​sygelighed og dødelighed fra komplikationer oplevet under traumatisk rekonvalescens tilsvarende steget voldsomt. Tidligt i rekonvalescensen er disse patienter i risiko for at udvikle livstruende komplikationer forårsaget af traume-induceret koagulopati (TIC) og systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS). Specifikt udvikler cirka 40 % af patienter med alvorlige skader TIC og cirka 70 % udvikler SIRS5,6. Mens disse tilstande individuelt øger risikoen for sekundære følgesygdomme, øger de samtidig dramatisk risikoen for blødning, trombose, infektion og multiorgan dysfunktionssyndrom (MODS)7,8,9. Senere i rekonvalescensen risikerer patienter, der oplever alvorlige skader, at få komplikationer fra patologisk vævshomeostase og reparation. Afhængig af skaden er 25-65 % af alvorligt tilskadekomne patienters rehabilitering og livskvalitet begrænset af dårligt knoglesundhed, herunder udvikling af osteoporose, nedsat knogleheling og/eller udvikling af heterotop knogledannelse10,11, 12. Tilsammen tegner tidlige og sene komplikationer af rekonvalescens sig for over $671 milliarder i sundhedsudgifter og invaliditetstab årligt1. Der er således et udækket behov for forbedrede terapeutiske og diagnostiske foranstaltninger for disse patienter for at forebygge eller behandle komplikationer ved tidlig og sen rekonvalescens.

Akut faserespons (APR): Efter skade løser APR de fire principielle problemer fremkaldt af forstyrrelse af væv: blødning, patogeninvasion, vævshypoksi og vævsdysfunktion. Efter en isoleret skade, f.eks. lårbensbrud, følger APR et forudsigeligt og kvantificerbart tidsforløb med minimal risiko for komplikationer (Figur 1A). Overlevelsesfasen indeholder skaden og forhindrer infektion gennem hæmostase (fibrinaflejring) og akut inflammation. Den senere reparationsfase fjerner effektivt beskadiget væv, regenererer nyt væv og genopretter funktionen. Alvorligt traume afsporer overlevelses-APR, hvilket fremkalder komplikationer i både tidlig og sen rekonvalescens (figur 1B). For at forhindre blødning skal alvorlige traumer fremkalde en tilstrækkelig overlevelses-APR i forhold til sværhedsgraden af ​​skaden. Uhæmmet og langvarig aktivering af koagulation og overlevelsesinflammation fører imidlertid til udvikling af TIC og SIRS og øger risikoen for blødning, trombose og MODS6,5,8 betydeligt. Derudover, hvis en patient fortsætter inden for overlevelses-APR i en længere periode, fremmer den forlængede aktivering af cellulær inflammation lidelser i vævshomeostase, f.eks. osteoporose, og forsinker overgangen til reparations-APR, standser eller forhindrer helende væv og lammende bedring hos disse patienter13,14. Derfor er APR-komplikationer mekanistisk forbundet, det vil sige, at dysfunktion af overlevelses-APR bidrager til dysfunktion af reparations-APR. Selvom der er mange rapporter, der tyder på potentielle molekylære determinanter for en dysfunktionel APR, er de primære molekylære mål, der driver dette fænomen, ukendte.

Alvorlige traumefremkaldte ændringer i plasminaktivitet: Plasmin omdannes fra dets zymogen, plasminogen, af dets aktivatorer: vævsplasminogenaktivator (tPA) og urokinaseplasminogenaktivator (uPA). Mens plasmin er en multifunktionel protease, er dens kanoniske rolle nedbrydningen af ​​fibrin (fibrinolyse). Mens fibrinolyse forekommer under reparations-APR efter en isoleret skade, fremkalder en alvorlig skade tidlig hyperaktivering af plasmin (Figur 2)15,16. Fibrinolyse blev først observeret af anatom Giovanni Morgagni og kirurg John Hunter i slutningen af ​​1700-tallet under obduktioner af individer, der led traumatiske skader17,18. Både Morgagni og Hunter bemærkede, at blod fra disse individer mærkeligt nok ikke størknede. Det blev senere fastslået, at blodpropper dannet efter traumatisk skade eller invasiv kirurgi spontant opløste, hvilket førte til opdagelsen af ​​plasmin.

Den umiddelbare og mest anerkendte kliniske konsekvens af denne uhensigtsmæssige hyperfibrinolyse er blødning, da nedbrydningen af ​​fibrin modarbejder effektiv hæmostase19. Den kliniske betydning af skadeinduceret hyperfibrinolyse blev drevet frem af forbedringer inden for intensivmedicin, der ikke kun tillod overlevelse af tidligere fatale traumatiske skader, men også invasive, elektive kirurgiske procedurer gennem brug af antifibrinolytiske terapeutiske midler. Specifikt har nyere kliniske undersøgelser i >40.000 traumepatienter vist, at forebyggelse af plasminaktivering med antifibrinolytika (f.eks. aminocapronsyre (Amicar), tranexamsyre (TXA)) signifikant reducerede blodtab og øgede overlevelse, når det blev administreret tidligt efter skade20,21. Det er således blevet fastslået, at uhensigtsmæssig, tidlig plasminaktivering (hyperfibrinolyse) er en væsentlig årsag til blødning og dødelighed efter alvorlig skade19,16.

Patologisk fibrinolyse - blødning er toppen af ​​isbjerget: Både hyperfibrinolyse og hypofibrinolyse forekommer efter traumer og er blevet forbundet med komplikationer gennem rekonvalescensen22,23, hvilket indikerer, at plasmins biologiske rolle efter skade er mere kompleks end tidligere forstået. Faktisk, siden de indledende undersøgelser af plasmins rolle i blødning, er vores viden om plasmins biologiske rolle i høj grad udvidet ud over dets rolle i hæmostase. I øjeblikket er det anerkendt, at plasmin aktiveres under stort set al vævsreparation, hvor det nedbryder intra- og ekstravaskulært fibrin24,25. Ud over fibrinolyse virker plasmin også gennem ikke-kanoniske veje for at fremme vævsreparation, herunder programmering og migrering af makrofager og progenitorceller, vækstfaktoraktivering og fremme af angiogenese26,27,28,29. Derudover stimulerer plasmin et akut inflammatorisk respons, hvilket fremmer vævsregenerering30,31,32. Plasmin er således afgørende for vævsvedligeholdelse og reparation. Specifikt har vores laboratorium udvidet denne forudsætning ved at fastslå, at plasmin er afgørende for korrekt knoglehomeostase, såvel som knogle- og muskelreparation33,34,35. Efter traumer er plasmins biologiske rolle således ikke begrænset til intravaskulær aktivitet og blødning. I stedet spiller det veldefinerede, omend mindre forståede, roller i pro- og antiinflammatoriske reaktioner, vævshomeostase og reparation af stort set alt væv. Selvom disse undersøgelser tyder på, at plasmin spiller en gavnlig rolle i genopretning efter traumer, er velovervejet forebyggelse af tidlig plasminaktivering klart gavnlig til at forhindre livstruende blødning.

Formålet med den foreslåede undersøgelse er at teste disse hypoteser gennem følgende formål:

1. At bestemme, om tidlig plasminaktivering efter alvorlig skade korrelerer med SIRS, TIC og komplikationer gennem rekonvalescens hos både traume- og kirurgiske patienter.
2. For at bestemme, om tidlig plasminaktivering efter alvorlig skade korrelerer med plasminogenforbrug og dårlig plasminaktivitet senere i rekonvalescensen.