Akuutin vaiheen vasteen häiriöt trauman ja invasiivisen leikkauksen jälkeen

Merkitys: Vakava vamma on johtava kuolinsyy ja vammaisuus maailmanlaajuisesti, ja se vaikuttaa noin 2,8 miljoonaan ihmiseen ja aiheuttaa yli 200 000 kuolemantapausta vuosittain kaikkialla Yhdysvalloissa1,2,3. Laajat kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 64 % traumaperäisistä kuolemista johtuu komplikaatioista, kuten tromboosista, verenvuodosta, infektiosta ja elinten toimintahäiriöistä, ja jokainen komplikaatio vastaa 8 %:n lisääntymistä kuolleisuusriskissä4. Vaikka tehohoidon lääketieteen edistys on parantanut merkittävästi alkuperäistä selviytymistä traumaattisista vammoista, sairastuvuuden ja kuolleisuuden osuus traumaattisen toipumisen aikana koetuista komplikaatioista on noussut vastaavasti pilviin. Varhaisessa toipilasvaiheessa näillä potilailla on riski saada hengenvaarallisia komplikaatioita, jotka ovat aiheuttaneet trauman aiheuttama koagulopatia (TIC) ja systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS). Tarkemmin sanottuna noin 40 %:lle potilaista, joilla on vakavia vammoja, kehittyy TIC ja noin 70 %:lle SIRS5,6. Vaikka nämä sairaudet yksittäin lisäävät toissijaisten seurausten riskiä, ​​ne samanaikaisesti lisäävät dramaattisesti verenvuodon, tromboosin, infektion ja monielimen toimintahäiriön (MODS) riskiä7,8,9. Myöhemmin toipumisen aikana potilaat, jotka kokevat vakavan vamman, ovat vaarassa kärsiä komplikaatioista patologisen kudoksen homeostaasin ja korjauksen seurauksena. Esimerkiksi 25-65 % vakavasti loukkaantuneiden potilaiden kuntoutusta ja elämänlaatua rajoittaa vammasta riippuen luuston huono kunto, mukaan lukien osteoporoosin kehittyminen, heikentynyt luun paraneminen ja/tai heterotooppisen luutumisen kehittyminen10,11, 12. Yhdessä toipumisen varhaisten ja myöhäisten komplikaatioiden kerrotaan aiheuttavan yli 671 miljardia dollaria terveydenhuoltomenoja ja työkyvyttömyyden menetyksiä vuosittain1. Siten on olemassa tyydyttämätön tarve parantaa näille potilaille tarkoitettuja terapeuttisia ja diagnostisia toimenpiteitä varhaisen ja myöhäisen toipumisen komplikaatioiden ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.

Acute Phase Response (APR): Vamman jälkeen APR ratkaisee neljä kudosvaurion aiheuttamaa pääongelmaa: verenvuoto, patogeenien tunkeutuminen, kudosten hypoksia ja kudosten toimintahäiriöt. Eristetyn vamman, esim. reisiluun murtuman, jälkeen APR noudattaa ennustettavaa ja määrällisesti mitattavissa olevaa aikarajaa minimaalisella komplikaatioriskillä (kuvio 1A). Eloonjäämisvaihe sisältää vamman ja estää infektion hemostaasin (fibriinikertymän) ja akuutin tulehduksen kautta. Myöhempi korjausvaihe poistaa tehokkaasti vaurioituneen kudoksen, uudistaa uutta kudosta ja palauttaa toiminnan. Vakava trauma suistaa selviytymis-APR:n, mikä aiheuttaa komplikaatioita sekä varhaisessa että myöhäisessä toipilasvaiheessa (kuva 1B). Verenpoiston estämiseksi vakavan trauman on saatava aikaan riittävä eloonjäämis-APR suhteessa vamman vakavuuteen. Kuitenkin hillitsemätön ja pitkittynyt koagulaation ja eloonjäämistulehduksen aktivoituminen johtaa TIC:n ja SIRS:n kehittymiseen ja lisää merkittävästi verenvuodon, tromboosin ja MODS:n riskiä6,5,8. Lisäksi, jos potilas pysyy eloonjäämis-APR:n sisällä pidemmän aikaa, solutulehduksen pitkittynyt aktivoituminen edistää kudosten homeostaasin häiriöitä, esim. osteoporoosia, ja viivästyttää siirtymistä korjaus-APR:ään, pysäyttäen tai estäen kudoksen paranemista ja lamauttava paraneminen näillä potilailla13,14. Siksi APR-komplikaatiot liittyvät mekaanisesti, toisin sanoen selviytymis-APR:n toimintahäiriö myötävaikuttaa korjaavan APR:n toimintahäiriöön. Vaikka on olemassa monia raportteja, jotka viittaavat mahdollisiin molekyylipainotteisiin tekijöihin, jotka aiheuttavat toimintahäiriön APR:ssa, tämän ilmiön aiheuttamia ensisijaisia ​​molekyylikohteita ei tunneta.

Vakavat trauman aiheuttamat muutokset plasmiiniaktiivisuudessa: Plasmiini muunnetaan tsymogeenistään, plasminogeenistään, sen aktivaattorit: kudosplasminogeeniaktivaattori (tPA) ja urokinaasiplasminogeeniaktivaattori (uPA). Vaikka plasmiini on monitoiminen proteaasi, sen kanoninen rooli on fibriinin hajottaminen (fibrinolyysi). Vaikka fibrinolyysi tapahtuu korjaus-APR:n aikana eristetyn vaurion jälkeen, vakava vaurio saa aikaan plasmiinin varhaisen hyperaktivaation (kuvio 2)15,16. Fibrinolyysin havaitsivat ensimmäisen kerran anatomi Giovanni Morgagni ja kirurgi John Hunter 1700-luvun lopulla ruumiinavauksissa traumaattisista vammoista kärsineille henkilöille17,18. Sekä Morgagni että Hunter huomauttivat, että näiden henkilöiden veri ei kummallisesti hyytynyt. Myöhemmin todettiin, että traumaattisen vamman tai invasiivisen leikkauksen jälkeen muodostuneet verihyytymät liukenivat spontaanisti, mikä johti plasmiinin löytämiseen.

Tämän sopimattoman hyperfibrinolyysin välitön ja tunnetuin kliininen seuraus on verenvuoto, koska fibriinin hajoaminen vastustaa tehokasta hemostaasia19. Vamman aiheuttaman hyperfibrinolyysin kliinistä merkitystä vauhditti tehohoidon lääketieteen parannukset, jotka mahdollistivat paitsi aiemmin kuolemaan johtaneiden traumaattisten vammojen selviytymisen, myös invasiiviset, elektiiviset kirurgiset toimenpiteet käyttämällä antifibrinolyyttisiä lääkkeitä. Erityisesti viimeaikaiset kliiniset tutkimukset yli 40 000 traumapotilaalla ovat osoittaneet, että plasmiinin aktivoitumisen estäminen antifibrinolyyttisilla aineilla (esim. aminokapronihappo (Amicar), traneksaamihappo (TXA)) vähensi merkittävästi verenhukkaa ja lisäsi eloonjäämistä, kun niitä annettiin aikaisin vamman jälkeen20,21. Siten on osoitettu, että sopimaton, varhainen plasmiiniaktivaatio (hyperfibrinolyysi) on merkittävä syy verenvuotoon ja kuolleisuuteen vakavan vamman jälkeen19,16.

Patologinen fibrinolyysi - Verenvuoto on jäävuoren huippu: Sekä hyperfibrinolyysi että hypofibrinolyysi tapahtuvat trauman jälkeen, ja niihin on liitetty komplikaatioita koko toipumisajan22, 23, mikä osoittaa, että plasmiinin biologinen rooli vamman jälkeen on monimutkaisempi kuin aiemmin on ymmärretty. Itse asiassa alustavien tutkimusten jälkeen plasmiinin roolista verenvuodossa tietomme plasmiinin biologisesta roolista on laajentunut suuresti sen roolin lisäksi hemostaasissa. Tällä hetkellä tiedetään, että plasmiini aktivoituu käytännöllisesti katsoen kaiken kudoksen korjauksen aikana, jolloin se hajottaa intra- ja ekstravaskulaarista fibriiniä24,25. Fibrinolyysin lisäksi plasmiini toimii myös ei-kanonisten reittien kautta edistääkseen kudosten korjausta, mukaan lukien makrofagien ja progenitorisolujen ohjelmointi ja migraatio, kasvutekijän aktivaatio ja angiogeneesin edistäminen26, 27, 28, 29. Lisäksi plasmiini stimuloi akuuttia tulehdusvastetta edistäen kudosten regeneraatiota30,31,32. Siten plasmiini on välttämätön kudosten ylläpidolle ja korjaamiselle. Tarkemmin sanottuna laboratoriomme on laajentanut tätä lähtökohtaa määrittämällä, että plasmiini on välttämätön luun oikealle homeostaasille sekä luun ja lihasten korjaamiseen33,34,35. Siten trauman jälkeen plasmiinin biologinen rooli ei rajoitu suonensisäiseen aktiivisuuteen ja verenvuotoon. Sen sijaan sillä on hyvin määritelty, vaikkakin vähemmän ymmärretty rooli pro- ja anti-inflammatorisissa vasteissa, kudosten homeostaasissa ja käytännössä kaikkien kudosten korjaamisessa. Vaikka nämä tutkimukset viittaavat siihen, että plasmiinilla on hyödyllinen rooli trauman jälkeisessä toipumisessa, varhaisen plasmiiniaktivaation harkittu estäminen on selvästi hyödyllistä hengenvaarallisen verenvuodon estämisessä.

Ehdotetun tutkimuksen tarkoituksena on testata näitä hypoteeseja seuraavien tavoitteiden kautta:

1. Sen määrittämiseksi, korreloiko vakavan vamman jälkeinen varhainen plasmiiniaktivaatio SIRS:n, TIC:n ja komplikaatioiden kanssa koko toipumisen aikana sekä trauma- että kirurgisilla potilailla.
2. Sen määrittämiseksi, korreloiko vakavan vaurion jälkeinen varhainen plasmiiniaktivaatio plasminogeenin kulutuksen ja huonon plasmiiniaktiivisuuden kanssa myöhemmin toipilaan.