Нарушения реакции острой фазы после травм и инвазивных операций

Значимость. Тяжелые травмы являются ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире, затрагивая около 2,8 миллионов человек и ежегодно приводя к более чем 200 000 смертей в Соединенных Штатах1,2,3. Крупные когортные исследования показали, что примерно 64% ​​смертей, связанных с травмами, связаны с осложнениями, включая тромбоз, кровотечение, инфекцию и органную дисфункцию, и каждое осложнение соответствует 8%-му увеличению риска смертности4. В то время как достижения в области интенсивной терапии значительно улучшили начальную выживаемость после травматических повреждений, доля заболеваемости и смертности от осложнений, возникающих во время травматического выздоровления, соответственно резко возросла. В начале выздоровления эти пациенты подвержены риску развития угрожающих жизни осложнений, вызванных коагулопатией, индуцированной травмой (ТИЦ), и синдромом системной воспалительной реакции (ССВО). В частности, примерно у 40% пациентов с тяжелыми травмами развивается ТИЦ и примерно у 70% развивается SIRS5,6. В то время как эти состояния по отдельности увеличивают риск вторичных осложнений, в сочетании они резко увеличивают риск кровотечения, тромбоза, инфекции и синдрома полиорганной дисфункции (СПОН)7,8,9. В более позднем периоде выздоровления пациенты, перенесшие тяжелую травму, подвержены риску осложнений из-за патологического гомеостаза и восстановления тканей. Например, в зависимости от травмы у 25-65% пациентов с тяжелыми травмами реабилитация и качество жизни ограничены плохим здоровьем костей, включая развитие остеопороза, нарушение заживления костей и/или развитие гетеротопической оссификации10,11, 12. По имеющимся данным, в совокупности ранние и поздние осложнения выздоровления составляют более 671 миллиарда долларов США в виде расходов на здравоохранение и потери инвалидности в год1. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в улучшении лечебно-диагностических мероприятий для этих больных с целью предотвращения или лечения осложнений раннего и позднего выздоровления.

Реакция острой фазы (ОФР): после травмы ОФР решает четыре основные проблемы, вызванные разрушением ткани: кровотечение, инвазию патогенов, тканевую гипоксию и тканевую дисфункцию. После изолированной травмы, например, перелома бедренной кости, APR следует предсказуемому и поддающемуся количественной оценке временному курсу с минимальным риском осложнений (рис. 1А). Фаза выживания содержит повреждение и предотвращает инфекцию за счет гемостаза (отложения фибрина) и острого воспаления. Более поздняя фаза восстановления эффективно удаляет поврежденную ткань, регенерирует новую ткань и восстанавливает функцию. Тяжелая травма нарушает выживаемость-APR, провоцируя осложнения как в раннем, так и в позднем периоде выздоровления (рис. 1Б). Чтобы предотвратить обескровливание, тяжелая травма должна спровоцировать адекватную выживаемость-APR, пропорциональную тяжести травмы. Однако неудержимая и длительная активация коагуляции и выживание-воспаление приводят к развитию ТИЦ и ССВО и значительно повышают риск кровотечений, тромбозов и СПОН6,5,8. Кроме того, если пациент сохраняется в пределах выживаемости-APR в течение длительного периода времени, длительная активация клеточного воспаления способствует нарушению тканевого гомеостаза, например, остеопорозу, и задерживает переход к репарации-APR, останавливая или предотвращая заживление ткани и тяжелое выздоровление у этих пациентов13,14. Таким образом, осложнения АПР механически связаны, то есть дисфункция АПР выживания способствует дисфункции АПР репарации. Хотя есть много сообщений, предполагающих потенциальные молекулярные детерминанты дисфункционального APR, первичные молекулярные мишени, вызывающие это явление, неизвестны.

Изменения активности плазмина, спровоцированные тяжелой травмой: Плазмин превращается из своего зимогена, плазминогена, в его активаторы: тканевый активатор плазминогена (tPA) и урокиназный активатор плазминогена (uPA). Хотя плазмин является многофункциональной протеазой, его каноническая роль заключается в деградации фибрина (фибринолизе). В то время как фибринолиз происходит во время репарации APR после изолированного повреждения, тяжелое повреждение провоцирует раннюю гиперактивацию плазмина (рис. 2)15,16. Впервые фибринолиз наблюдали анатом Джованни Морганьи и хирург Джон Хантер в конце 1700-х годов при вскрытии людей, перенесших травматические повреждения17,18. И Морганьи, и Хантер отметили, что кровь этих людей странным образом не сворачивалась. Позже было установлено, что сгустки крови, образовавшиеся после травматического повреждения или инвазивной хирургии, спонтанно растворялись, что привело к открытию плазмина.

Непосредственным и наиболее известным клиническим последствием этого неадекватного гиперфибринолиза является кровотечение, поскольку деградация фибрина препятствует эффективному гемостазу19. Клиническое значение гиперфибринолиза, вызванного травмой, было обусловлено улучшениями в области интенсивной терапии, которые позволили не только выжить при ранее смертельных травматических повреждениях, но и проводить инвазивные плановые хирургические процедуры с использованием антифибринолитической терапии. В частности, недавние клинические исследования с участием более 40 000 пациентов с травмами показали, что предотвращение активации плазмина антифибринолитиками (например, аминокапроновой кислотой (Амикар), транексамовой кислотой (ТХА)) значительно снижает кровопотерю и увеличивает выживаемость при раннем назначении после травмы20,21. Таким образом, было установлено, что неадекватная ранняя активация плазмина (гиперфибринолиз) является существенной причиной кровотечения и смертности после тяжелой травмы19,16.

Патологический фибринолиз — кровоизлияние — это верхушка айсберга: как гиперфибринолиз, так и гипофибринолиз возникают после травмы и связаны с осложнениями в период выздоровления22,23, что указывает на то, что биологическая роль плазмина после травмы более сложна, чем предполагалось ранее. Действительно, с момента первых исследований роли плазмина в кровотечениях наши знания о биологической роли плазмина значительно расширились за пределы его роли в гемостазе. В настоящее время признано, что плазмин активируется практически во всех случаях репарации тканей, где он расщепляет внутри- и внесосудистый фибрин24,25. В дополнение к фибринолизу плазмин также действует через неканонические пути, чтобы способствовать восстановлению тканей, включая программирование и миграцию макрофагов и клеток-предшественников, активацию фактора роста и стимулирование ангиогенеза26,27,28,29. Кроме того, плазмин стимулирует острую воспалительную реакцию, способствуя регенерации тканей30,31,32. Таким образом, плазмин необходим для поддержания и восстановления тканей. В частности, наша лаборатория расширила эту предпосылку, определив, что плазмин необходим для правильного гомеостаза костей, а также для восстановления костей и мышц33,34,35. Таким образом, после травмы биологическая роль плазмина не ограничивается внутрисосудистой активностью и кровотечением. Вместо этого он играет четко определенную, хотя и менее понятную роль в про- и противовоспалительных реакциях, тканевом гомеостазе и восстановлении практически всех тканей. Хотя эти исследования предполагают, что плазмин играет полезную роль в восстановлении после травмы, разумное предотвращение ранней активации плазмина явно полезно для предотвращения опасного для жизни кровотечения.

Цель предлагаемого исследования состоит в том, чтобы проверить эти гипотезы, преследуя следующие цели:

1. Определить, коррелирует ли ранняя активация плазмина после тяжелой травмы с ССВО, ТИЦ и осложнениями в период выздоровления как у травмированных, так и у хирургических пациентов.
2. Определить, коррелирует ли ранняя активация плазмина после тяжелой травмы с потреблением плазминогена и низкой активностью плазмина в более позднем периоде выздоровления.