Trastornos de la respuesta de fase aguda después de un traumatismo y una cirugía invasiva

Importancia: Las lesiones graves son una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo, afectan aproximadamente a 2,8 millones de personas y representan más de 200 000 muertes al año en los Estados Unidos1,2,3. Grandes estudios de cohortes han demostrado que aproximadamente el 64 % de las muertes relacionadas con traumatismos se deben a complicaciones que incluyen trombosis, hemorragia, infección y disfunción orgánica, y cada complicación se corresponde con un aumento del 8 % en el riesgo de mortalidad4. Si bien los avances en la medicina de cuidados intensivos han mejorado significativamente la supervivencia inicial de las lesiones traumáticas, la proporción de morbilidad y mortalidad por complicaciones experimentadas durante la convalecencia traumática se ha disparado correspondientemente. Al principio de la convalecencia, estos pacientes corren el riesgo de desarrollar complicaciones potencialmente mortales provocadas por la coagulopatía inducida por trauma (TIC) y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). En concreto, aproximadamente el 40% de los pacientes con lesiones graves desarrollan TIC y aproximadamente el 70% desarrollan SIRS5,6. Si bien estas condiciones individualmente aumentan el riesgo de secuelas secundarias, al mismo tiempo aumentan drásticamente el riesgo de hemorragia, trombosis, infección y síndrome de disfunción multiorgánica (MODS)7,8,9. Más adelante en la convalecencia, los pacientes que experimentan una lesión grave corren el riesgo de sufrir complicaciones debido a la homeostasis y reparación patológica del tejido. Por ejemplo, según la lesión, entre el 25 % y el 65 % de la rehabilitación y la calidad de vida de los pacientes gravemente lesionados se ven limitadas por una salud ósea deficiente, incluido el desarrollo de osteoporosis, deterioro de la cicatrización ósea y/o el desarrollo de osificación heterotópica10,11, 12 En conjunto, las complicaciones tempranas y tardías de la convalecencia representan más de $671 mil millones en gastos de atención médica y pérdidas por discapacidad al año1. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de medidas terapéuticas y diagnósticas mejoradas para estos pacientes para prevenir o tratar las complicaciones de la convalecencia temprana y tardía.

La respuesta de fase aguda (APR): después de una lesión, la APR resuelve los cuatro problemas principales provocados por la alteración del tejido: hemorragia, invasión de patógenos, hipoxia tisular y disfunción tisular. Después de una lesión aislada, por ejemplo, una fractura de fémur, la APR sigue un curso de tiempo predecible y cuantificable con un riesgo mínimo de complicaciones (Figura 1A). La fase de supervivencia contiene la lesión y previene la infección a través de la hemostasia (depósito de fibrina) y la inflamación aguda. La fase de reparación posterior elimina eficazmente el tejido dañado, regenera tejido nuevo y restaura la función. El trauma severo descarrila la supervivencia-APR, provocando complicaciones tanto en la convalecencia temprana como en la tardía (Figura 1B). Para evitar la exanguinación, un trauma severo debe provocar una supervivencia-APR adecuada en proporción a la gravedad de la lesión. Sin embargo, la activación desenfrenada y prolongada de la coagulación y la supervivencia-inflamación conducen al desarrollo de TIC y SIRS y aumentan significativamente el riesgo de hemorragia, trombosis y MODS6,5,8. Además, si un paciente persiste dentro de la APR de supervivencia durante un período prolongado de tiempo, la activación prolongada de la inflamación celular promueve trastornos de la homeostasis tisular, por ejemplo, osteoporosis, y retrasa la transición a la APR de reparación, deteniendo o impidiendo la cicatrización del tejido y recuperación paralizante en estos pacientes13,14. Por lo tanto, las complicaciones de la APR están vinculadas mecánicamente, es decir, la disfunción de la APR de supervivencia contribuye a la disfunción de la APR de reparación. Aunque hay muchos informes que sugieren posibles determinantes moleculares de un APR disfuncional, se desconocen los principales objetivos moleculares que impulsan este fenómeno.

Cambios Provocados por Trauma Severo en la Actividad de la Plasmina: La plasmina es convertida de su zimógeno, plasminógeno, por sus activadores: activador del plasminógeno tisular (tPA) y activador del plasminógeno uroquinasa (uPA). Si bien la plasmina es una proteasa multifuncional, su papel canónico es la degradación de la fibrina (fibrinólisis). Mientras que la fibrinólisis ocurre durante la reparación-APR posterior a una lesión aislada, una lesión grave provoca una hiperactivación temprana de la plasmina (Figura 2)15,16. La fibrinólisis fue observada por primera vez por el anatomista Giovanni Morgagni y el cirujano John Hunter a fines del siglo XVIII durante las autopsias de personas que sufrieron lesiones traumáticas17,18. Tanto Morgagni como Hunter notaron que la sangre de estos individuos extrañamente no se coagulaba. Más tarde se determinó que los coágulos de sangre formados después de una lesión traumática o una cirugía invasiva se disolvieron espontáneamente, lo que condujo al descubrimiento de la plasmina.

La consecuencia clínica inmediata y más reconocida de esta hiperfibrinolisis inapropiada es el sangrado, ya que la degradación de la fibrina se opone a la hemostasia efectiva19. La importancia clínica de la hiperfibrinólisis inducida por lesiones fue impulsada por mejoras en la medicina de cuidados críticos que permitieron no solo la supervivencia de lesiones traumáticas previamente fatales, sino también procedimientos quirúrgicos electivos e invasivos mediante el uso de terapias antifibrinolíticas. Específicamente, estudios clínicos recientes en >40 000 pacientes con traumatismos han demostrado que la prevención de la activación de la plasmina mediante antifibrinolíticos (p. ej., ácido aminocaproico (Amicar), ácido tranexámico (TXA)) reduce significativamente la pérdida de sangre y aumenta la supervivencia cuando se administra poco tiempo después de la lesión20,21. Por lo tanto, se ha establecido que la activación inapropiada y temprana de la plasmina (hiperfibrinólisis) es una causa importante de hemorragia y mortalidad después de una lesión grave19,16.

Fibrinólisis patológica: la hemorragia es la punta del iceberg: tanto la hiperfibrinólisis como la hipofibrinólisis ocurren después de un traumatismo y se han asociado con complicaciones durante la convalecencia22,23, lo que indica que el papel biológico de la plasmina después de una lesión es más complejo de lo que se creía anteriormente. De hecho, desde las investigaciones iniciales del papel de la plasmina en el sangrado, nuestro conocimiento del papel biológico de la plasmina se ha ampliado mucho más allá de su papel en la hemostasia. Actualmente, se reconoce que la plasmina se activa durante prácticamente toda la reparación tisular, donde degrada la fibrina intra y extravascular24,25. Además de la fibrinólisis, la plasmina también actúa a través de vías no canónicas para promover la reparación de tejidos, incluida la programación y migración de macrófagos y células progenitoras, la activación del factor de crecimiento y la promoción de la angiogénesis26,27,28,29. Además, la plasmina estimula una respuesta inflamatoria aguda, favoreciendo la regeneración tisular30,31,32. Por lo tanto, la plasmina es esencial para el mantenimiento y la reparación de tejidos. Concretamente, nuestro laboratorio ha ampliado esta premisa al determinar que la plasmina es esencial para la correcta homeostasis ósea, así como para la reparación ósea y muscular33,34,35. Por lo tanto, después de un traumatismo, el papel biológico de la plasmina no se limita a la actividad intravascular y al sangrado. En cambio, desempeña funciones bien definidas, aunque menos comprendidas, en las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias, la homeostasis tisular y la reparación de prácticamente todos los tejidos. Si bien estos estudios sugerirían que la plasmina juega un papel beneficioso en la recuperación después de un trauma, la prevención juiciosa de la activación temprana de la plasmina es claramente beneficiosa para prevenir una hemorragia potencialmente mortal.

El propósito del estudio propuesto es probar estas hipótesis a través de los siguientes objetivos:

1. Determinar si la activación temprana de plasmina después de una lesión grave se correlaciona con SIRS, TIC y complicaciones durante la convalecencia en pacientes traumatizados y quirúrgicos.
2. Determinar si la activación temprana de plasmina después de una lesión grave se correlaciona con el consumo de plasminógeno y una actividad deficiente de plasmina más adelante en la convalecencia.