Disturbi della risposta della fase acuta a seguito di trauma e chirurgia invasiva

Significato: le lesioni gravi sono una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo, colpendo circa 2,8 milioni di persone e rappresentando oltre 200.000 decessi all'anno negli Stati Uniti1,2,3. Ampi studi di coorte hanno dimostrato che circa il 64% dei decessi correlati a traumi è dovuto a complicazioni tra cui trombosi, sanguinamento, infezione e disfunzione d'organo, e ogni complicanza corrisponde a un aumento dell'8% del rischio di mortalità4. Mentre i progressi nella medicina di terapia intensiva hanno migliorato significativamente la sopravvivenza iniziale da lesioni traumatiche, la proporzione di morbilità e mortalità per complicanze sperimentate durante la convalescenza traumatica è aumentata di conseguenza. All'inizio della convalescenza, questi pazienti sono a rischio di sviluppare complicazioni potenzialmente letali istigate dalla coagulopatia indotta da trauma (TIC) e dalla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Nello specifico, circa il 40% dei pazienti con lesioni gravi sviluppa TIC e circa il 70% sviluppa SIRS5,6. Sebbene queste condizioni singolarmente aumentino il rischio di sequele secondarie, in concomitanza aumentano notevolmente il rischio di sanguinamento, trombosi, infezione e sindrome da disfunzione multiorgano (MODS)7,8,9. Successivamente durante la convalescenza, i pazienti che subiscono lesioni gravi sono a rischio di complicazioni dovute all'omeostasi e alla riparazione patologica dei tessuti. Ad esempio, a seconda della lesione, il 25-65% della riabilitazione e della qualità della vita dei pazienti gravemente feriti sono limitati da una cattiva salute delle ossa, compreso lo sviluppo di osteoporosi, compromissione della guarigione ossea e/o lo sviluppo di ossificazione eterotopica10,11, 12. Insieme, secondo quanto riferito, le complicanze precoci e tardive della convalescenza rappresentano oltre 671 miliardi di dollari di spese sanitarie e perdite per disabilità ogni anno1. Pertanto, vi è un bisogno insoddisfatto di migliori misure terapeutiche e diagnostiche per questi pazienti per prevenire o trattare le complicanze della convalescenza precoce e tardiva.

La risposta di fase acuta (APR): in seguito a un infortunio, l'APR risolve i quattro problemi principali provocati dalla rottura del tessuto: sanguinamento, invasione di agenti patogeni, ipossia tissutale e disfunzione tissutale. Dopo una lesione isolata, ad esempio la frattura del femore, l'APR segue un decorso temporale prevedibile e quantificabile con un rischio minimo di complicanze (Figura 1A). La fase di sopravvivenza contiene la lesione e previene l'infezione attraverso l'emostasi (deposizione di fibrina) e l'infiammazione acuta. La successiva fase di riparazione rimuove efficacemente il tessuto danneggiato, rigenera il nuovo tessuto e ripristina la funzione. Un grave trauma fa deragliare la sopravvivenza-APR, provocando complicazioni sia nella convalescenza precoce che in quella tardiva (Figura 1B). Al fine di prevenire il dissanguamento, il trauma grave deve provocare un TAEG di sopravvivenza adeguato in proporzione alla gravità della lesione. Tuttavia, l'attivazione sfrenata e prolungata della coagulazione e dell'infiammazione di sopravvivenza porta allo sviluppo di TIC e SIRS e all'aumento significativo del rischio di sanguinamento, trombosi e MODS6,5,8. Inoltre, se un paziente persiste all'interno dell'APR di sopravvivenza per un lungo periodo di tempo, l'attivazione prolungata dell'infiammazione cellulare promuove disturbi dell'omeostasi tissutale, ad es. recupero paralizzante in questi pazienti13,14. Pertanto, le complicanze dell'APR sono collegate meccanicamente, cioè la disfunzione dell'APR di sopravvivenza contribuisce alla disfunzione dell'APR di riparazione. Sebbene ci siano molti rapporti che suggeriscono potenziali determinanti molecolari di un APR disfunzionale, gli obiettivi molecolari primari che guidano questo fenomeno sono sconosciuti.

Gravi cambiamenti provocati da traumi nell'attività della plasmina: la plasmina viene convertita dal suo zimogeno, il plasminogeno, dai suoi attivatori: l'attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) e l'attivatore del plasminogeno urochinasi (uPA). Mentre la plasmina è una proteasi multifunzionale, il suo ruolo canonico è la degradazione della fibrina (fibrinolisi). Mentre la fibrinolisi si verifica durante la riparazione-APR a seguito di una lesione isolata, una grave lesione provoca un'iperattivazione precoce della plasmina (Figura 2)15,16. La fibrinolisi fu osservata per la prima volta dall'anatomista Giovanni Morgagni e dal chirurgo John Hunter alla fine del 1700 durante le autopsie di individui che avevano subito lesioni traumatiche17,18. Sia Morgagni che Hunter hanno notato che il sangue di questi individui stranamente non si coagulava. Successivamente è stato determinato che i coaguli di sangue formatisi a seguito di lesioni traumatiche o interventi chirurgici invasivi si sono dissolti spontaneamente, portando alla scoperta della plasmina.

La conseguenza clinica immediata e più riconosciuta di questa iperfibrinolisi inappropriata è il sanguinamento, in quanto la degradazione della fibrina si oppone all'emostasi efficace19. Il significato clinico dell'iperfibrinolisi indotta da lesioni è stato spinto dai miglioramenti nella medicina di terapia intensiva che hanno consentito non solo la sopravvivenza di lesioni traumatiche precedentemente fatali, ma anche procedure chirurgiche invasive ed elettive attraverso l'uso di terapie antifibrinolitiche. In particolare, recenti studi clinici su più di 40.000 pazienti traumatizzati hanno dimostrato che la prevenzione dell'attivazione della plasmina da parte di antifibrinolitici (ad es. Pertanto, è stato stabilito che l'attivazione inappropriata e precoce della plasmina (iperfibrinolisi) è una causa significativa di sanguinamento e mortalità in seguito a lesioni gravi19,16.

Fibrinolisi patologica - L'emorragia è la punta dell'iceberg: sia l'iperfibrinolisi che l'ipofibrinolisi si verificano in seguito a un trauma e sono state associate a complicanze durante la convalescenza22,23, indicando che il ruolo biologico della plasmina in seguito a una lesione è più complesso di quanto precedentemente compreso. In effetti, dalle indagini iniziali sul ruolo della plasmina nell'emorragia, la nostra conoscenza del ruolo biologico della plasmina si è notevolmente ampliata oltre il suo ruolo nell'emostasi. Attualmente, è riconosciuto che la plasmina viene attivata praticamente durante tutta la riparazione tissutale, dove degrada la fibrina intra ed extravascolare24,25. Oltre alla fibrinolisi, la plasmina agisce anche attraverso percorsi non canonici per promuovere la riparazione dei tessuti, inclusa la programmazione e la migrazione di macrofagi e cellule progenitrici, l'attivazione del fattore di crescita e la promozione dell'angiogenesi26,27,28,29. Inoltre, la plasmina stimola una risposta infiammatoria acuta, promuovendo la rigenerazione dei tessuti30,31,32. Pertanto, la plasmina è essenziale per la manutenzione e la riparazione dei tessuti. Nello specifico, il nostro laboratorio ha esteso questa premessa determinando che la plasmina è essenziale per una corretta omeostasi ossea, nonché per la riparazione ossea e muscolare33,34,35. Pertanto, a seguito di un trauma, il ruolo biologico della plasmina non è limitato all'attività intravascolare e al sanguinamento. Invece, svolge ruoli ben definiti, anche se meno compresi, nelle risposte pro e antinfiammatorie, nell'omeostasi dei tessuti e nella riparazione di praticamente tutti i tessuti. Mentre questi studi suggerirebbero che la plasmina svolge un ruolo benefico nel recupero dopo un trauma, una prevenzione giudiziosa dell'attivazione precoce della plasmina è chiaramente utile nella prevenzione di emorragie pericolose per la vita.

Lo scopo dello studio proposto è quello di testare queste ipotesi attraverso i seguenti obiettivi:

1. Per determinare se l'attivazione precoce della plasmina a seguito di lesioni gravi è correlata a SIRS, TIC e complicanze durante la convalescenza sia nei pazienti traumatizzati che in quelli chirurgici.
2. Per determinare se l'attivazione precoce della plasmina in seguito a grave lesione è correlata al consumo di plasminogeno e alla scarsa attività della plasmina successivamente durante la convalescenza.