Störungen der Akute-Phase-Reaktion nach Trauma und invasiver Chirurgie

Bedeutung: Schwere Verletzungen sind weltweit eine der Hauptursachen für Tod und Behinderung, von der etwa 2,8 Millionen Menschen betroffen sind und die jährlich für über 200.000 Todesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich sind1,2,3. Große Kohortenstudien haben gezeigt, dass etwa 64 % der traumabedingten Todesfälle auf Komplikationen wie Thrombose, Blutungen, Infektionen und Organfunktionsstörungen zurückzuführen sind, und jede Komplikation mit einem um 8 % erhöhten Mortalitätsrisiko einhergeht4. Während Fortschritte in der Intensivmedizin das anfängliche Überleben nach traumatischen Verletzungen erheblich verbessert haben, ist der Anteil an Morbidität und Mortalität aufgrund von Komplikationen während der traumatischen Rekonvaleszenz entsprechend sprunghaft angestiegen. Zu Beginn der Rekonvaleszenz besteht bei diesen Patienten das Risiko, lebensbedrohliche Komplikationen zu entwickeln, die durch eine traumainduzierte Koagulopathie (TIC) und ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) ausgelöst werden. Insbesondere entwickeln ungefähr 40 % der Patienten mit schweren Verletzungen TIC und ungefähr 70 % entwickeln SIRS5,6. Während diese Zustände einzeln das Risiko von Sekundärfolgen erhöhen, erhöhen sie gleichzeitig dramatisch das Risiko von Blutungen, Thrombosen, Infektionen und Multi-Organ-Dysfunktions-Syndrom (MODS)7,8,9. Später in der Rekonvaleszenz besteht bei Patienten mit schweren Verletzungen das Risiko, Komplikationen durch pathologische Gewebehomöostase und -reparatur zu erleiden. Abhängig von der Verletzung sind beispielsweise die Rehabilitation und Lebensqualität von 25-65 % der schwer verletzten Patienten durch eine schlechte Knochengesundheit eingeschränkt, einschließlich der Entwicklung von Osteoporose, beeinträchtigter Knochenheilung und/oder der Entwicklung einer heterotopen Ossifikation10,11, 12. Früh- und Spätkomplikationen der Rekonvaleszenz zusammen machen Berichten zufolge jährlich über 671 Milliarden US-Dollar an Gesundheitsausgaben und Invaliditätsverlusten aus1. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an verbesserten therapeutischen und diagnostischen Maßnahmen für diese Patienten, um Komplikationen der frühen und späten Genesung zu verhindern oder zu behandeln.

Die Akute-Phase-Reaktion (APR): Nach einer Verletzung löst die APR die vier Hauptprobleme, die durch eine Gewebezerstörung hervorgerufen werden: Blutung, Invasion von Krankheitserregern, Gewebehypoxie und Gewebedysfunktion. Nach einer isolierten Verletzung, z. B. einer Femurfraktur, folgt die APR einem vorhersagbaren und quantifizierbaren Zeitverlauf mit minimalem Komplikationsrisiko (Abbildung 1A). Die Überlebensphase dämmt die Verletzung ein und verhindert eine Infektion durch Blutstillung (Fibrinablagerung) und akute Entzündung. Die spätere Reparaturphase entfernt effektiv beschädigtes Gewebe, regeneriert neues Gewebe und stellt die Funktion wieder her. Ein schweres Trauma entgleist die Überlebens-APR und provoziert Komplikationen sowohl in der frühen als auch in der späten Rekonvaleszenz (Abbildung 1B). Um ein Ausbluten zu verhindern, muss ein schweres Trauma einen angemessenen Überlebens-APR im Verhältnis zur Schwere der Verletzung hervorrufen. Eine ungehemmte und verlängerte Aktivierung der Gerinnung und Überlebensentzündung führt jedoch zur Entwicklung von TIC und SIRS und zu einem signifikant erhöhten Blutungs-, Thrombose- und MODS-Risiko6,5,8. Wenn ein Patient über einen längeren Zeitraum im Überlebens-APR verharrt, fördert die verlängerte Aktivierung der zellulären Entzündung außerdem Störungen der Gewebehomöostase, z. B. Osteoporose, und verzögert den Übergang zum Reparatur-APR, wodurch die Gewebeheilung verzögert oder verhindert wird lähmende Genesung bei diesen Patienten13,14. Daher sind APR-Komplikationen mechanistisch verknüpft, d. h. eine Dysfunktion des Überlebens-APR trägt zu einer Dysfunktion des Reparatur-APR bei. Obwohl es viele Berichte gibt, die auf potenzielle molekulare Determinanten einer dysfunktionalen APR hindeuten, sind die primären molekularen Ziele, die dieses Phänomen antreiben, unbekannt.

Durch schwere Traumata hervorgerufene Veränderungen der Plasminaktivität: Plasmin wird aus seinem Zymogen, Plasminogen, durch seine Aktivatoren umgewandelt: Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) und Urokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA). Während Plasmin eine multifunktionelle Protease ist, ist seine kanonische Rolle der Abbau von Fibrin (Fibrinolyse). Während die Fibrinolyse während der Reparatur-APR nach einer isolierten Verletzung auftritt, provoziert eine schwere Verletzung eine frühe Hyperaktivierung von Plasmin (Abbildung 2)15,16. Die Fibrinolyse wurde erstmals Ende des 17. Jahrhunderts vom Anatom Giovanni Morgagni und dem Chirurgen John Hunter bei Autopsien von Personen beobachtet, die traumatische Verletzungen erlitten hatten17,18. Sowohl Morgagni als auch Hunter stellten fest, dass das Blut dieser Personen seltsamerweise nicht gerinnt. Später wurde festgestellt, dass Blutgerinnsel, die sich nach einer traumatischen Verletzung oder einer invasiven Operation bildeten, sich spontan auflösten, was zur Entdeckung von Plasmin führte.

Die unmittelbare und bekannteste klinische Folge dieser unangemessenen Hyperfibrinolyse sind Blutungen, da der Abbau von Fibrin einer wirksamen Hämostase entgegensteht19. Die klinische Bedeutung der verletzungsinduzierten Hyperfibrinolyse wurde durch Verbesserungen in der Intensivmedizin vorangetrieben, die nicht nur das Überleben von zuvor tödlichen traumatischen Verletzungen, sondern auch invasive, elektive chirurgische Eingriffe durch den Einsatz von antifibrinolytischen Therapeutika ermöglichten. Insbesondere haben kürzlich durchgeführte klinische Studien an >40.000 Traumapatienten gezeigt, dass die Verhinderung der Plasminaktivierung durch Antifibrinolytika (z. B. Aminocapronsäure (Amicar), Tranexamsäure (TXA)) den Blutverlust signifikant reduziert und das Überleben verlängert, wenn sie früh nach einer Verletzung verabreicht werden20,21. Somit wurde festgestellt, dass eine unangemessene, frühe Plasminaktivierung (Hyperfibrinolyse) eine signifikante Ursache für Blutungen und Mortalität nach schweren Verletzungen ist19,16.

Pathologische Fibrinolyse – Blutung ist die Spitze des Eisbergs: Sowohl Hyperfibrinolyse als auch Hypofibrinolyse treten nach einem Trauma auf und wurden mit Komplikationen während der Rekonvaleszenz in Verbindung gebracht22,23, was darauf hindeutet, dass die biologische Rolle von Plasmin nach einer Verletzung komplexer ist als bisher angenommen. Tatsächlich hat sich unser Wissen über die biologische Rolle von Plasmin seit den anfänglichen Untersuchungen der Rolle von Plasmin bei Blutungen über seine Rolle bei der Hämostase hinaus stark erweitert. Derzeit wird anerkannt, dass Plasmin während praktisch aller Gewebereparaturen aktiviert wird, wo es intra- und extravaskuläres Fibrin abbaut24,25. Neben der Fibrinolyse wirkt Plasmin auch über nicht-kanonische Wege zur Förderung der Gewebereparatur, einschließlich der Programmierung und Migration von Makrophagen und Vorläuferzellen, der Aktivierung von Wachstumsfaktoren und der Förderung der Angiogenese26,27,28,29. Darüber hinaus stimuliert Plasmin eine akute Entzündungsreaktion und fördert die Geweberegeneration30,31,32. Daher ist Plasmin für die Gewebeerhaltung und -reparatur unerlässlich. Insbesondere hat unser Labor diese Prämisse erweitert, indem es festgestellt hat, dass Plasmin für die richtige Knochenhomöostase sowie für die Knochen- und Muskelreparatur wesentlich ist33,34,35. Daher ist die biologische Rolle von Plasmin nach einem Trauma nicht auf intravaskuläre Aktivität und Blutungen beschränkt. Stattdessen spielt es eine gut definierte, wenn auch weniger verstandene Rolle bei pro- und entzündungshemmenden Reaktionen, der Gewebehomöostase und der Reparatur praktisch aller Gewebe. Während diese Studien darauf hindeuten, dass Plasmin eine vorteilhafte Rolle bei der Genesung nach einem Trauma spielt, ist eine vernünftige Verhinderung einer frühen Plasminaktivierung eindeutig vorteilhaft bei der Verhinderung lebensbedrohlicher Blutungen.

Der Zweck der vorgeschlagenen Studie besteht darin, diese Hypothesen durch die folgenden Ziele zu testen:

1. Bestimmung, ob eine frühe Plasminaktivierung nach einer schweren Verletzung mit SIRS, TIC und Komplikationen während der Rekonvaleszenz sowohl bei Trauma- als auch bei chirurgischen Patienten korreliert.
2. Um zu bestimmen, ob eine frühe Plasminaktivierung nach einer schweren Verletzung mit einem Plasminogenverbrauch und einer geringen Plasminaktivität später in der Rekonvaleszenz korreliert.