Aandoeningen van de acute faserespons na trauma en invasieve chirurgie

Betekenis: Ernstig letsel is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak en invaliditeit, treft ongeveer 2,8 miljoen personen en is verantwoordelijk voor meer dan 200.000 sterfgevallen per jaar in de Verenigde Staten1,2,3. Grote cohortstudies hebben aangetoond dat ongeveer 64% van de traumagerelateerde sterfgevallen te wijten is aan complicaties, waaronder trombose, bloeding, infectie en orgaandisfunctie, en elke complicatie komt overeen met een toename van het sterfterisico met 8%4. Hoewel de vooruitgang in de intensive care-geneeskunde de aanvankelijke overleving van traumatische verwondingen aanzienlijk heeft verbeterd, is het aandeel van morbiditeit en mortaliteit als gevolg van complicaties tijdens traumatische revalidatie dienovereenkomstig omhooggeschoten. In het begin van het herstel lopen deze patiënten het risico levensbedreigende complicaties te ontwikkelen die worden veroorzaakt door trauma-geïnduceerde coagulopathie (TIC) en systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS). Concreet ontwikkelt ongeveer 40% van de patiënten met ernstig letsel TIC en ongeveer 70% ontwikkelt SIRS5,6. Hoewel deze aandoeningen afzonderlijk het risico op secundaire gevolgen verhogen, verhogen ze gelijktijdig het risico op bloedingen, trombose, infectie en multi-orgaandisfunctiesyndroom (MODS)7,8,9. Later in de herstelperiode lopen patiënten met ernstig letsel het risico op complicaties als gevolg van pathologische weefselhomeostase en -herstel. Afhankelijk van het letsel wordt bijvoorbeeld 25-65% van de revalidatie en kwaliteit van leven van ernstig gewonde patiënten beperkt door een slechte botgezondheid, waaronder de ontwikkeling van osteoporose, verminderde botgenezing en/of de ontwikkeling van heterotope ossificatie10,11, 12. Samen zijn vroege en late complicaties van herstel naar verluidt verantwoordelijk voor meer dan $ 671 miljard aan uitgaven voor gezondheidszorg en invaliditeitsverliezen per jaar1. Er is dus een onvervulde behoefte aan verbeterde therapeutische en diagnostische maatregelen voor deze patiënten om complicaties van vroeg en laat herstel te voorkomen of te behandelen.

De Acute Phase Response (APR): Na een verwonding lost de APR de vier belangrijkste problemen op die worden veroorzaakt door verstoring van weefsel: bloeding, invasie van pathogenen, weefselhypoxie en weefseldisfunctie. Na een geïsoleerd letsel, bijvoorbeeld een dijbeenfractuur, volgt de APR een voorspelbaar en kwantificeerbaar tijdsverloop met minimaal risico op complicaties (Figuur 1A). De overlevingsfase bevat het letsel en voorkomt infectie door hemostase (fibrine-afzetting) en acute ontsteking. De latere herstelfase verwijdert effectief beschadigd weefsel, regenereert nieuw weefsel en herstelt de functie. Ernstig trauma ontspoort de overleving-APR en veroorzaakt complicaties bij zowel vroeg als laat herstel (Figuur 1B). Om verbloeding te voorkomen, moet een ernstig trauma een adequate overlevings-APR uitlokken in verhouding tot de ernst van het letsel. Ongebreidelde en langdurige activering van stolling en overlevingsontsteking leiden echter tot de ontwikkeling van TIC en SIRS en verhogen het risico op bloedingen, trombose en MODS aanzienlijk6,5,8. Bovendien, als een patiënt gedurende een langere periode binnen de overlevings-APR blijft, bevordert de langdurige activering van cellulaire ontsteking aandoeningen van weefselhomeostase, bijv. verlammend herstel bij deze patiënten13,14. Daarom zijn APR-complicaties mechanistisch gekoppeld, dat wil zeggen dat disfunctie van de overleving-APR bijdraagt ​​aan disfunctie van de reparatie-APR. Hoewel er veel rapporten zijn die mogelijke moleculaire determinanten van een disfunctionele APR suggereren, zijn de primaire moleculaire doelen die dit fenomeen aansturen onbekend.

Ernstige door trauma veroorzaakte veranderingen in plasmine-activiteit: plasmine wordt omgezet van zijn zymogeen, plasminogeen, door zijn activatoren: tissue plasminogen activator (tPA) en urokinase plasminogen activator (uPA). Hoewel plasmine een multifunctioneel protease is, is zijn canonieke rol de afbraak van fibrine (fibrinolyse). Terwijl fibrinolyse optreedt tijdens de reparatie-APR na een geïsoleerd letsel, veroorzaakt een ernstig letsel vroege hyperactivering van plasmine (Figuur 2)15,16. Fibrinolyse werd voor het eerst waargenomen door anatoom Giovanni Morgagni en chirurg John Hunter aan het einde van de 18e eeuw tijdens autopsies van personen die traumatische verwondingen hadden opgelopen17,18. Zowel Morgagni als Hunter merkten op dat het bloed van deze personen vreemd genoeg niet stolde. Later werd vastgesteld dat bloedstolsels gevormd na traumatisch letsel of invasieve chirurgie spontaan oplosten, wat leidde tot de ontdekking van plasmine.

Het onmiddellijke en meest bekende klinische gevolg van deze ongepaste hyperfibrinolyse is bloeding, aangezien de afbraak van fibrine een effectieve hemostase tegenwerkt19. De klinische betekenis van letsel-geïnduceerde hyperfibrinolyse werd voortgestuwd door verbeteringen in de intensive care-geneeskunde die niet alleen overleving van eerder fatale traumatische verwondingen mogelijk maakte, maar ook invasieve, electieve chirurgische procedures door het gebruik van antifibrinolytische therapieën. In het bijzonder hebben recente klinische onderzoeken bij >40.000 traumapatiënten aangetoond dat preventie van plasmine-activering door antifibrinolytica (bijv. aminocapronzuur (Amicar), tranexaminezuur (TXA)) het bloedverlies significant verminderde en de overleving verhoogde wanneer het vroeg na een verwonding werd toegediend20,21. Er is dus vastgesteld dat onjuiste, vroege activering van plasmine (hyperfibrinolyse) een belangrijke oorzaak is van bloedingen en mortaliteit na ernstig letsel19,16.

Pathologische fibrinolyse - Bloeding is het topje van de ijsberg: zowel hyperfibrinolyse als hypofibrinolyse treden op na een trauma en zijn in verband gebracht met complicaties tijdens het herstel22,23, wat aangeeft dat de biologische rol van plasmine na een verwonding complexer is dan eerder werd aangenomen. Inderdaad, sinds de eerste onderzoeken naar de rol van plasmine bij bloedingen, is onze kennis van de biologische rol van plasmine veel verder uitgebreid dan zijn rol bij hemostase. Momenteel wordt erkend dat plasmine wordt geactiveerd tijdens vrijwel alle weefselherstel, waar het intra- en extravasculaire fibrine afbreekt24,25. Naast fibrinolyse werkt plasmine ook via niet-canonieke routes om weefselherstel te bevorderen, waaronder programmering en migratie van macrofagen en progenitorcellen, activering van groeifactoren en bevordering van angiogenese26,27,28,29. Bovendien stimuleert plasmine een acute ontstekingsreactie, waardoor weefselregeneratie wordt bevorderd30,31,32. Plasmine is dus essentieel voor weefselonderhoud en -herstel. Concreet heeft ons lab dit uitgangspunt uitgebreid door vast te stellen dat plasmine essentieel is voor een goede bothomeostase, evenals bot- en spierherstel33,34,35. Na een trauma is de biologische rol van plasmine dus niet beperkt tot intravasculaire activiteit en bloeding. In plaats daarvan speelt het goed gedefinieerde, zij het minder begrepen, rollen bij pro- en anti-inflammatoire reacties, weefselhomeostase en herstel van vrijwel alle weefsels. Hoewel deze studies zouden suggereren dat plasmine een gunstige rol speelt bij het herstel na een trauma, is oordeelkundige preventie van vroege plasmine-activering duidelijk nuttig bij het voorkomen van levensbedreigende bloedingen.

Het doel van de voorgestelde studie is om deze hypothesen te testen door middel van de volgende doelstellingen:

1. Om te bepalen of vroege plasmine-activering na ernstig letsel correleert met SIRS, TIC en complicaties tijdens herstel bij zowel trauma- als chirurgische patiënten.
2. Om te bepalen of vroege plasmine-activering na ernstig letsel correleert met plasminogeenconsumptie en slechte plasmine-activiteit later in herstel.