Forstyrrelser i den akutte faseresponsen etter traumer og invasiv kirurgi

Betydning: Alvorlig skade er en ledende årsak til dødsfall og funksjonshemming over hele verden, og påvirker omtrent 2,8 millioner individer og står for over 200 000 dødsfall årlig over hele USA1,2,3. Store kohortstudier har vist at omtrent 64 % av traumerelaterte dødsfall skyldes komplikasjoner inkludert trombose, blødning, infeksjon og organdysfunksjon, og hver komplikasjon tilsvarer en 8 % økning i risiko for dødelighet4. Mens fremskritt innen intensivmedisin har forbedret den opprinnelige overlevelsen fra traumatiske skader betydelig, har andelen sykelighet og dødelighet fra komplikasjoner opplevd under traumatisk rekonvalesens tilsvarende skutt i været. Tidlig i rekonvalesensen er disse pasientene i fare for å utvikle livstruende komplikasjoner forårsaket av traumeindusert koagulopati (TIC) og systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS). Nærmere bestemt utvikler omtrent 40 % av pasientene med alvorlige skader TIC og omtrent 70 % utvikler SIRS5,6. Mens disse tilstandene individuelt øker risikoen for sekundære følgetilstander, øker de samtidig dramatisk risikoen for blødning, trombose, infeksjon og multiorgan dysfunksjonssyndrom (MODS)7,8,9. Senere i rekonvalesensen risikerer pasienter som opplever alvorlig skade å få komplikasjoner fra patologisk vevshomeostase og reparasjon. For eksempel, avhengig av skaden, begrenses 25-65 % av alvorlig skadde pasienters rehabilitering og livskvalitet av dårlig beinhelse, inkludert utvikling av osteoporose, nedsatt beintilheling og/eller utvikling av heterotop ossifikasjon10,11, 12. Til sammen utgjør tidlige og sene komplikasjoner av rekonvalesens angivelig over 671 milliarder dollar i helseutgifter og uførhetstap årlig1. Det er således et udekket behov for forbedrede terapeutiske og diagnostiske tiltak for disse pasientene for å forebygge eller behandle komplikasjoner ved tidlig og sen rekonvalesens.

Akuttfaseresponsen (APR): Etter skade løser APR de fire hovedproblemene som forårsakes av vevsbrudd: blødning, patogeninvasjon, vevshypoksi og vevsdysfunksjon. Etter en isolert skade, for eksempel lårbensbrudd, følger APR et forutsigbart og kvantifiserbart tidsforløp med minimal risiko for komplikasjoner (Figur 1A). Overlevelsesfasen inneholder skaden og forhindrer infeksjon gjennom hemostase (fibrinavsetning) og akutt betennelse. Den senere reparasjonsfasen fjerner effektivt skadet vev, regenererer nytt vev og gjenoppretter funksjonen. Alvorlige traumer avsporer overlevelses-APR, og provoserer komplikasjoner både i tidlig og sen rekonvalesens (Figur 1B). For å forhindre blodtørring, må alvorlige traumer fremprovosere en adekvat overlevelses-APR i forhold til alvorlighetsgraden av skaden. Imidlertid fører uhemmet og langvarig aktivering av koagulasjon og overlevelsesbetennelse til utvikling av TIC og SIRS og øker risikoen for blødning, trombose og MODS6,5,8 betydelig. I tillegg, hvis en pasient fortsetter innenfor overlevelses-APR i en lengre periode, fremmer den forlengede aktiveringen av cellulær betennelse forstyrrelser i vevshomeostase, f.eks. osteoporose, og forsinker overgangen til reparasjons-APR, stopper eller forhindrer helbredende vev og lammende utvinning hos disse pasientene13,14. Derfor er APR-komplikasjoner mekanistisk knyttet, det vil si at dysfunksjon av overlevelse-APR bidrar til dysfunksjon av reparasjons-APR. Selv om det er mange rapporter som antyder potensielle molekylære determinanter for en dysfunksjonell APR, er de primære molekylære målene som driver dette fenomenet ukjente.

Alvorlige traumeprovoserte endringer i plasminaktivitet: Plasmin omdannes fra dets zymogen, plasminogen, av dets aktivatorer: vevsplasminogenaktivator (tPA) og urokinaseplasminogenaktivator (uPA). Mens plasmin er en multifunksjonell protease, er dens kanoniske rolle nedbrytningen av fibrin (fibrinolyse). Mens fibrinolyse oppstår under reparasjons-APR etter en isolert skade, provoserer en alvorlig skade tidlig hyperaktivering av plasmin (Figur 2)15,16. Fibrinolyse ble først observert av anatom Giovanni Morgagni og kirurg John Hunter på slutten av 1700-tallet under obduksjoner av individer som fikk traumatiske skader17,18. Både Morgagni og Hunter bemerket at blod fra disse personene merkelig nok ikke koagulerte. Det ble senere bestemt at blodpropp dannet etter traumatisk skade eller invasiv kirurgi spontant oppløste seg, noe som førte til oppdagelsen av plasmin.

Den umiddelbare og mest anerkjente kliniske konsekvensen av denne upassende hyperfibrinolysen er blødning, ettersom nedbrytningen av fibrin motsetter seg effektiv hemostase19. Den kliniske betydningen av skadeindusert hyperfibrinolyse ble drevet frem av forbedringer i kritisk pleiemedisin som tillot ikke bare overlevelse av tidligere fatale traumatiske skader, men også invasive, elektive kirurgiske prosedyrer gjennom bruk av antifibrinolytiske terapeutiske midler. Spesifikt har nyere kliniske studier på >40 000 traumepasienter vist at forebygging av plasminaktivering med antifibrinolytika (f.eks. aminokapronsyre (Amicar), tranexamsyre (TXA)) signifikant reduserte blodtap og økte overlevelse når det ble administrert tidlig etter skade20,21. Det er således fastslått at upassende, tidlig plasminaktivering (hyperfibrinolyse) er en betydelig årsak til blødning og dødelighet etter alvorlig skade19,16.

Patologisk fibrinolyse - Blødning er toppen av isfjellet: Både hyperfibrinolyse og hypofibrinolyse oppstår etter traumer og har vært assosiert med komplikasjoner gjennom rekonvalesensen22,23, noe som indikerer at plasmins biologiske rolle etter skade er mer kompleks enn tidligere forstått. Faktisk, siden de første undersøkelsene av plasmins rolle i blødning, har vår kunnskap om den biologiske rollen til plasmin utvidet seg kraftig utover dens rolle i hemostase. For tiden er det anerkjent at plasmin aktiveres under praktisk talt all vevsreparasjon, hvor det bryter ned intra- og ekstravaskulært fibrin24,25. I tillegg til fibrinolyse, virker plasmin også gjennom ikke-kanoniske veier for å fremme vevsreparasjon inkludert programmering og migrering av makrofager og stamceller, vekstfaktoraktivering og fremme av angiogenese26,27,28,29. I tillegg stimulerer plasmin en akutt inflammatorisk respons, og fremmer vevsregenerering30,31,32. Dermed er plasmin avgjørende for vedlikehold og reparasjon av vev. Spesielt har laboratoriet vårt utvidet denne forutsetningen ved å fastslå at plasmin er avgjørende for riktig benhomeostase, så vel som bein- og muskelreparasjon33,34,35. Etter traumer er den biologiske rollen til plasmin ikke begrenset til intravaskulær aktivitet og blødning. I stedet spiller den veldefinerte, om enn mindre forstått, roller i pro- og anti-inflammatoriske responser, vevshomeostase og reparasjon av praktisk talt alt vev. Selv om disse studiene antyder at plasmin spiller en fordelaktig rolle i utvinning etter traumer, er fornuftig forebygging av tidlig plasminaktivering klart gunstig for å forhindre livstruende blødninger.

Hensikten med den foreslåtte studien er å teste disse hypotesene gjennom følgende mål:

1. For å bestemme om tidlig plasminaktivering etter alvorlig skade korrelerer med SIRS, TIC og komplikasjoner gjennom rekonvalesensen hos både traumer og kirurgiske pasienter.
2. For å bestemme om tidlig plasminaktivering etter alvorlig skade korrelerer med plasminogenforbruk og dårlig plasminaktivitet senere i rekonvalesensen.