외상 및 침습 수술 후 급성기 반응 장애

의의: 중상은 전 세계적으로 사망 및 장애의 주요 원인이며, 미국 전역에서 매년 약 280만 명이 영향을 받고 200,000명 이상이 사망합니다1,2,3. 대규모 코호트 연구에서 외상 관련 사망의 약 64%가 혈전증, 출혈, 감염 및 장기 기능 장애를 포함한 합병증으로 인한 것으로 나타났으며 각 합병증은 사망 위험이 8% 증가합니다4. 중환자 치료 의학의 발전으로 외상성 부상으로 인한 초기 생존율이 크게 향상되었지만 외상성 회복기 동안 경험한 합병증으로 인한 이환율과 사망률은 그에 따라 급증했습니다. 회복기 초기에 이 환자들은 외상 유도 응고 장애(TIC) 및 전신 염증 반응 증후군(SIRS)에 의해 유발된 생명을 위협하는 합병증이 발생할 위험이 있습니다. 구체적으로 중증 손상 환자의 약 40%에서 TIC가 발생하고 약 70%에서 SIRS가 발생합니다5,6. 이러한 상태는 개별적으로 이차 후유증의 위험을 증가시키지만 동시에 출혈, 혈전증, 감염 및 다기관 기능 장애 증후군(MODS)의 위험을 극적으로 증가시킵니다7,8,9. 회복기 말기에 중증 손상을 경험한 환자는 병리학적 조직 항상성 및 복구로 인한 합병증을 겪을 위험이 있습니다. 예를 들어, 부상에 따라 중증 부상 환자의 25-65%는 골다공증, 뼈 치유 장애 및/또는 이소성 골화 발달을 포함하여 열악한 뼈 건강으로 인해 재활 및 삶의 질이 제한됩니다10,11, 12. 회복기의 초기 및 후기 합병증을 합치면 매년 6,710억 달러 이상의 의료 지출 및 장애 손실이 발생하는 것으로 보고되었습니다1. 따라서, 초기 및 후기 회복기의 합병증을 예방하거나 치료하기 위해 이들 환자를 위한 개선된 치료 및 진단 수단에 대한 미충족 요구가 있다.

급성기 반응(APR): 손상 후 APR은 조직 파괴로 유발되는 네 가지 주요 문제인 출혈, 병원체 침입, 조직 저산소증 및 조직 기능 장애를 해결합니다. 예를 들어 대퇴골 골절과 같은 고립된 부상 후 APR은 합병증의 위험을 최소화하면서 예측 가능하고 정량화할 수 있는 시간 경과를 따릅니다(그림 1A). 생존기는 손상을 포함하고 지혈(피브린 침착) 및 급성 염증을 통해 감염을 예방합니다. 후기 복구 단계에서는 손상된 조직을 효과적으로 제거하고 새로운 조직을 재생하며 기능을 복원합니다. 심한 외상은 생존 APR을 탈선시켜 초기 및 후기 회복기 모두에서 합병증을 유발합니다(그림 1B). 출혈을 방지하기 위해 심각한 외상은 부상의 정도에 비례하여 적절한 생존 APR을 유발해야 합니다. 그러나 억제되지 않고 장기간 응고 및 생존-염증이 활성화되면 TIC 및 SIRS가 발생하고 출혈, 혈전증 및 MODS의 위험이 크게 증가합니다6,5,8. 또한, 환자가 연장된 기간 동안 생존 APR 내에서 지속되는 경우, 세포 염증의 연장된 활성화는 골다공증과 같은 조직 항상성의 장애를 촉진하고 복구 APR로의 전환을 지연시켜 치유 조직을 지연시키거나 방지합니다. 이 환자들13,14의 심각한 회복. 따라서 APR 합병증은 기계적으로 연결되어 있습니다. 즉, 생존 APR의 기능 장애는 복구 APR의 기능 장애에 기여합니다. 기능 장애 APR의 잠재적 분자 결정 요인을 제안하는 많은 보고서가 있지만 이 현상을 유발하는 주요 분자 표적은 알려져 있지 않습니다.

플라스민 활동의 심각한 외상 유발 변화: 플라스민은 활성화제인 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제(uPA)에 의해 효소원인 플라스미노겐에서 전환됩니다. 플라스민은 다기능성 프로테아제이지만, 정식 역할은 피브린 분해(섬유소 분해)입니다. 섬유소용해는 고립된 손상에 따른 복구 APR 동안 발생하지만 심각한 손상은 플라스민의 초기 과활성화를 유발합니다(그림 2)15,16. 섬유소용해는 1700년대 후반 해부학자 Giovanni Morgagni와 외과의사 John Hunter가 외상성 부상을 입은 개인을 부검하는 동안 처음으로 관찰되었습니다17,18. Morgagni와 Hunter는 이상하게도 이들 개인의 혈액이 응고되지 않는다고 언급했습니다. 나중에 외상성 손상이나 침습 수술 후 형성된 혈전이 자발적으로 용해되어 플라스민을 발견하게 된 것으로 확인되었습니다.

이러한 부적절한 과섬유소용해의 즉각적이고 가장 잘 알려진 임상적 결과는 피브린의 분해가 효과적인 지혈을 방해하기 때문에 출혈입니다. 부상으로 유발된 섬유소 용해의 임상적 중요성은 이전에 치명적이었던 외상성 부상의 생존뿐만 ​​아니라 항섬유소 용해 치료제의 사용을 통한 침습적이고 선택적인 수술 절차를 허용하는 중환자 치료 의학의 개선에 의해 촉진되었습니다. 특히, 40,000명 이상의 외상 환자를 대상으로 한 최근 임상 연구에서 항섬유소 용해제(예: 아미노카프로산(Amicar), 트라넥삼산(TXA))에 의한 플라스민 활성화 방지가 손상 후 초기에 투여되었을 때 혈액 손실을 크게 줄이고 생존율을 높인 것으로 나타났습니다20,21. 따라서 부적절한 초기 플라스민 활성화(과섬유소분해)가 심각한 부상 후 출혈과 사망의 중요한 원인이라는 것이 확립되었습니다19,16.

병리학적 섬유소용해 - 출혈은 빙산의 일각입니다. 과섬유소용해와 저섬유소용해는 모두 외상 후 발생하며 회복기 동안 합병증과 연관되어 있습니다22,23. 이는 손상 후 플라스민의 생물학적 역할이 이전에 이해된 것보다 더 복잡함을 나타냅니다. 사실, 출혈에서 플라스민의 역할에 대한 초기 조사 이후 플라스민의 생물학적 역할에 대한 우리의 지식은 지혈에서의 플라스민의 역할을 넘어 크게 확장되었습니다. 현재 플라스민은 거의 모든 조직 복구 중에 활성화되어 혈관 내 및 혈관 외 피브린을 분해하는 것으로 알려져 있습니다24,25. 섬유소분해 외에도 플라스민은 대식세포 및 전구 세포의 프로그래밍 및 이동, 성장 인자 활성화 및 혈관신생 촉진을 포함하는 조직 복구를 촉진하기 위해 비정규 경로를 통해 작용합니다26,27,28,29. 또한 플라스민은 급성 염증 반응을 자극하여 조직 재생을 촉진합니다30,31,32. 따라서 플라스민은 조직 유지 및 복구에 필수적입니다. 특히, 우리 연구실은 플라스민이 적절한 뼈 항상성과 뼈 및 근육 복구에 필수적이라는 결론을 내림으로써 이 전제를 확장했습니다33,34,35. 따라서 외상 후 플라스민의 생물학적 역할은 혈관 내 활동과 출혈에 국한되지 않습니다. 대신에 덜 이해되기는 하지만 잘 정의된 역할을 하는 역할을 합니다. 이러한 연구는 플라스민이 외상 후 회복에 유익한 역할을 한다는 것을 시사하지만, 초기 플라스민 활성화의 신중한 예방은 생명을 위협하는 출혈을 예방하는 데 분명히 유익합니다.

제안된 연구의 목적은 다음과 같은 목표를 통해 이러한 가설을 테스트하는 것입니다.

1. 중증 손상 후 초기 플라스민 활성화가 SIRS, TIC 및 외상 및 수술 환자 모두에서 회복기 전반에 걸친 합병증과 상관관계가 있는지 확인합니다.
2. 중증 손상 후 초기 플라스민 활성화가 나중에 회복기에 플라스미노겐 소비 및 열악한 플라스민 활성과 상관관계가 있는지 확인합니다.