高リスクびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の治療における第一選択治療としての併用化学療法とTAK-659

包含基準:

• -患者は、DLBCLの病理学的に確認された診断を受けている必要があります（特に指定されていないDLBCL [NOS]、DLBCL胚中心B細胞[GCB]タイプ、DLBCL活性化B細胞[ABC] /非GCBタイプ、T細胞/組織球が豊富な大B細胞リンパ腫、MYCおよびBCL2および/またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫、および高悪性度B細胞リンパ腫NOS)。 注: 未治療の患者またはアントラサイクリンを含まないレジメンで以前に治療された患者の低悪性度リンパ腫から変換された DLBCL は許可されます。
• -患者はR-CHOPの最初のサイクルを完了している可能性があります（TAK-659と組み合わせていないオフスタディ）= <TAK-659の最初の投与の21日前、または登録後にR-CHOPの最初のサイクルを受ける予定

• 患者には、次のようなリスクの高い特徴が少なくとも 1 つある必要があります。

  • 遺伝子発現プロファイリングまたはHansアルゴリズムにより決定されたABC/non-GCBサブタイプは、治療機関の基準に従って免疫組織化学によって決定されます
  • -National Comprehensive Cancer Networkによる高中または高リスクグループ-国際予後指標（NCCN-IPI）、診断時のスコア> = 4
  • MYC 遺伝子再構成 ([蛍光 in situ ハイブリダイゼーション] FISH による)
  • -免疫組織化学（IHC）による MYC の過剰発現（>= 40%）および IHC による BLC2 の過剰発現（>= 50%）または
  • アントラサイクリンを含まない前治療で、低悪性度リンパ腫から大細胞型B細胞リンパ腫に変化した以前の治療
  • 注: 登録には BCL2 および/または BCL6 の異常は必要ありませんが、FISH によって再編成された MYC が存在する場合は、FISH による再編成と IHC による過剰発現の評価が必要です。
• -患者は、相関するフルオロデオキシグルコース（FDG）を伴う測定可能な疾患（直径1.5 cm以上と定義）を持っている必要があります-陽電子放出断層撮影（PET）スキャンで、診断時のドーヴィルスコアが4または5の場合
• -患者は、該当する場合、以前の抗がん療法の可逆的効果から回復している必要があります（つまり、=<グレード1の毒性）
• 3か月以上の平均余命
• -患者は0〜2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを示さなければなりません
• -好中球の絶対数> = 1000 / mcL（登録前の14日以内）
• 血小板 >= 75,000/mcl (注: 骨髄病変のある患者は血小板 >= 50,000 の対象となる場合があります) (登録前の 14 日以内)

• -ヘモグロビン >= 8 g/dL (登録前 14 日以内)

  • 注: 赤血球 (RBC) および血小板輸血は、登録の 14 日以上前に許可されています
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN) (登録前 14 日以内)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x 機関ULN（登録前の14日以内）
• -クレアチニンクリアランス> = 60 mL / minのCockcroft-Gault方程式によって推定されるか、尿収集に基づいています（12時間または24時間）（登録前の14日以内）
• -リパーゼ= <1.5 x ULNで、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床症状がない（登録前の14日以内）
• -アミラーゼ=<1.5 x ULNで、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床症状がない（登録前の14日以内）

• -患者は血圧を持っている必要があります=<グレード1

  • 注: 高血圧患者は、高血圧薬によって血圧がグレード 1 未満に制御されている場合に許可されます。

• 女性患者は、以下の基準の少なくとも 1 つを満たす必要があります。

  • -登録の少なくとも1年前に最後の月経がある閉経後ですOR
  • 外科的に無菌である、または

  • 出産の可能性がある場合

    • インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後180日まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を同時に実施することに同意する、または
    • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはいけません
    • -この研究の過程で卵子（卵子）を提供しないことに同意する、または治験薬の最後の投与を受けてから180日後

• 男性患者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても (すなわち、精管切除後の状態)、以下を行う必要があります:

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から180日後まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
  • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから180日以内に精子を提供しないことに同意する
• -出産の可能性のある女性（FOCBP）は、妊娠検査が陰性でなければなりません= <研究への登録の7日前
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
• -患者は経口薬を飲み込む能力が必要です
• -患者は研究に必要な手順を進んで完了する必要があります

除外基準:

• -化学療法または免疫療法への暴露= <30​​日前の患者 研究治療は適格ではありません

  • 注: 患者は、この期間内に R-CHOP、リツキシマブ、または全身性コルチコステロイドを最大 1 サイクル受けることができます。
  • 注: ウォッシュアウトが完了する前に患者が登録された場合、登録前に治療の開始日を確認する必要があります。

• -SYK阻害剤への以前の曝露がある患者は適格ではありません

  • 注: SYK 阻害剤の例には、フォスタマチニブ (R788)、エントスプレチニブ (GS-9973)、セルデュラチニブ (PRT062070)、および TAK-659 が含まれます。
• -未治療の脳転移または軟髄膜転移のある患者は適格ではありません
• -既知の過敏症の患者（例： -TAK-659またはR-CHOPのコンポーネントに対するアナフィラキシーおよびアナフィラキシー反応）は対象外です

• -ステロイドによる治療を必要とする薬剤性肺炎の病歴のある患者; -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎、またはスクリーニング画像での活動性肺炎の証拠は適格ではありません

  • 注：放射線照射野（線維症）における放射線肺臓炎の病歴は許可されます
• -既知のB型肝炎表面抗原陽性の患者、または活動性C型肝炎感染が既知または疑われる患者は適格ではありません
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者は対象外です
• -患者は、登録前の6か月以内に自家幹細胞移植を受けてはなりません
• -患者は同種幹細胞移植を受けていてはなりません

• -全身抗がん治療（治験薬を含む）または放射線療法を受けた患者 研究治療の最初の投与前に3週間未満（= < 5倍の半減期 高分子薬剤または = < 4週間 病気の進行の証拠がある場合 5回半減期が 4 週間以上）は対象外

  • 注: 患者は R-CHOP サイクル 1 を受ける場合があります
  • 注: ウォッシュアウトが完了する前に患者が登録された場合、登録前に治療の開始日を確認する必要があります。

• 以下の物質の使用または消費は許可されていません。

  • P-gp の阻害剤および/または CYP3A の強力な可逆的阻害剤であることが知られている医薬品またはサプリメントは、阻害剤の半減期の 5 倍以内 (合理的な半減期の推定値が知られている場合)、または 7 日以内 (妥当な半減期の推定値が知られている場合) -推定余命は不明）、治験薬の初回投与前。 これらのエージェントの使用は、研究中は許可されていません
  • 初回投与前の7日以内、または阻害剤または誘導剤の半減期の5倍以内（いずれか長い方）に、強力なCYP3Aメカニズムベースの阻害剤または強力なCYP3A誘導剤および/またはP-gp誘導剤であることが知られている医薬品またはサプリメント治験薬の。 これらのエージェントの使用は、研究中は許可されていません
  • -治験薬の初回投与前5日以内のグレープフルーツを含む食品または飲料。 研究期間中、グレープフルーツを含む飲食物は禁止されていることに注意してください。
• -治験責任医師（PI）の裁量により、大手術を受けた患者=治験薬の初回投与の14日前未満、および手術による合併症から完全に回復していない患者は適格ではありません

• -非経口抗生物質療法または他の重篤な感染症（細菌、真菌またはウイルス）を必要とする全身感染症を患っている患者=治験薬の初回投与の21日前までは適格ではありません

  • 注: 感染症を発症するリスクが高い患者は、研究者ごとに研究治療の開始時に予防を受けることができますか? 裁量

• -治療を必要とするアクティブな二次悪性腫瘍の患者は適格ではありません

  • 注: 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、完全切除を受けており、登録時に無病と見なされている場合、除外されません。
• -TAK-659の経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の胃腸（GI）疾患またはGI処置のある患者は適格ではありません（これには、錠剤を飲み込むのが困難または支持療法にもかかわらず>グレード1の下痢が含まれる場合があります）

• -抗がん目的で高用量のコルチコステロイドによる治療を受けた患者= <TAK-659の初回投与の7日前は対象外

  • 注: R-CHOP レジメンの一部として、また前投薬として与えられたプレドニゾンおよびその他のステロイドは、研究全体を通して例外です。 化学療法を開始する前に、患者は全身状態を改善するためにステロイドを投与されることもあります。 他の状況では、10 mg の経口プレドニゾンに相当する 1 日量またはそれ以下が許可されます。 局所使用または鼻スプレーまたは吸入器のコルチコステロイドは許可されています
• -中枢神経系（CNS）リンパ腫の関与がわかっている患者は適格ではありません

• 研究者の意見では、以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者は適格ではありません。

  • コントロール不良の肺疾患
  • -研究への参加を妨げる活動性のCNS疾患
  • -非経口全身治療を必要とする活動性感染症
  • 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況
  • -治験責任医師が感じるその他の病気や状態は、研究のコンプライアンスを妨げたり、患者の安全性や研究のエンドポイントを損なう可能性があります

• 次の心血管疾患のいずれかを有する患者は除外されます。

  • 治験薬開始前6ヶ月以内の急性心筋梗塞
  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全の現在または病歴
  • 不整脈、狭心症、肺高血圧症などの現在の制御されていない心血管状態の証拠、または急性虚血または能動伝導系異常の心電図の証拠
  • -スクリーニング期間中の12誘導心電図検査（ECG）で、フリデリシア補正QT間隔（QTcF）> 450ミリ秒（msec）（男性）または> 475ミリ秒（女性）
  • -12リードECGの異常には、リズムと間隔の変化が含まれますが、これに限定されません。研究者の意見では、臨床的に重要であると見なされます
  • -異常な左心室機能（駆出率[EF] <50％、ベースラインの心エコー検査[ECHO]で示される）
• 授乳中かつ授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、TAK-659の初回投与前1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者