Quimioterapia combinada y TAK-659 como tratamiento de primera línea en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de DLBCL (incluyendo DLBCL no especificado [NOS], DLBCL tipo de células B del centro germinal [GCB], DLBCL de células B activadas [ABC]/tipo no GCB, células T/tipo grande ricas en histiocitos). linfoma de células B, linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, y linfoma de células B de alto grado NOS). NOTA: DLBCL transformado de linfoma de bajo grado entre pacientes sin tratamiento previo o pacientes previamente tratados con un régimen que no contiene antraciclinas están permitidos
• Los pacientes pueden haber completado el primer ciclo de R-CHOP (fuera del estudio no combinado con TAK-659) = < 21 días antes de la primera dosis de TAK-659 o planean recibir el primer ciclo de R-CHOP después del registro

• Los pacientes deben tener al menos una característica de alto riesgo, que incluye:

  • Subtipo ABC/no GCB determinado por perfil de expresión génica o algoritmo de Hans por inmunohistoquímica según los estándares de la institución de tratamiento
  • Grupo de alto-intermedio o alto riesgo según National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) con puntaje >= 4, al momento del diagnóstico
  • Reordenamiento del gen MYC (por [hibridación fluorescente in situ] FISH)
  • Sobreexpresión de MYC por inmunohistoquímica (IHC) (>= 40%) y sobreexpresión de BLC2 por IHC (>= 50%) o
  • Linfoma de bajo grado transformado previamente tratado en linfoma de células B grandes con tratamiento previo que no incluye una antraciclina
  • NOTA: No se requiere aberración BCL2 y/o BCL6 para el registro, pero se requiere una evaluación de reordenamiento por FISH y sobreexpresión por IHC si hay presencia de MYC reordenado por FISH
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (definida como >= 1,5 cm de diámetro) con avidez de fluorodesoxiglucosa (FDG) correlacionada en la tomografía por emisión de positrones (PET) con una puntuación de Deauville de 4 o 5 en el momento del diagnóstico
• Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, =< toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la terapia anticancerígena previa, si corresponde
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 75 000/mcl (NOTA: Los pacientes con afectación de la médula ósea pueden ser elegibles con plaquetas >= 50 000) (dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • NOTA: Se permiten transfusiones de glóbulos rojos (RBC) y plaquetas >= 14 días antes del registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Lipasa =< 1,5 x ULN sin síntomas clínicos que sugieran pancreatitis o colecistitis (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Amilasa =< 1,5 x ULN sin síntomas clínicos que sugieran pancreatitis o colecistitis (dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Los pacientes deben tener presión arterial =< grado 1

  • NOTA: Se permiten pacientes hipertensos si su presión arterial está controlada a =< grado 1 con medicamentos antihipertensivos

• Las pacientes mujeres deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

  • Son posmenopáusicas con el último período menstrual al menos 1 año antes del registro O
  • Son estériles quirúrgicamente, O

  • Si están en edad fértil

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y un método adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos.
    • Aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio

• Los pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• La mujer en edad fértil (FOCBP) debe tener una prueba de embarazo negativa = < 7 días antes del registro en el estudio
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de completar los procedimientos requeridos por el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con exposición a quimioterapia o inmunoterapia = < 30 días antes de comenzar el tratamiento del estudio no son elegibles

  • NOTA: Los pacientes pueden recibir como máximo 1 ciclo de R-CHOP, rituximab o corticosteroides sistémicos dentro de este período de tiempo
  • NOTA: Si el paciente está registrado antes de completar el lavado, será necesario confirmar la fecha de inicio del tratamiento antes del registro.

• Los pacientes con exposición previa a un inhibidor de SYK no son elegibles

  • NOTA: Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) y TAK-659
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o metástasis leptomeníngeas no son elegibles
• Pacientes con hipersensibilidad conocida (p. reacciones anafilácticas y anafilactoides) a TAK-659 o componentes de R-CHOP no son elegibles

• Pacientes con antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que requieran tratamiento con esteroides; antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de detección no son elegibles

  • NOTA: Se permite un historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C no son elegibles
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes no deben haber tenido un trasplante autólogo de células madre dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Los pacientes no deben haber tenido un trasplante alogénico de células madre en ningún momento.

• Pacientes que hayan recibido tratamiento anticanceroso sistémico (incluidos los agentes en investigación) o radioterapia menos de 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (=< 5 veces la vida media para agentes de molécula grande o =< 4 semanas con evidencia de progresión de la enfermedad si 5 veces la vida media es > 4 semanas) no son elegibles

  • NOTA: Los pacientes pueden recibir el ciclo 1 de R-CHOP
  • NOTA: Si el paciente está registrado antes de completar el lavado, será necesario confirmar la fecha de inicio del tratamiento antes del registro.

• No se permite el uso o consumo de las siguientes sustancias:

  • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores de P-gp y/o inhibidores potentes reversibles de CYP3A dentro de 5 veces la vida media del inhibidor (si se conoce una estimación razonable de la vida media), o dentro de los 7 días (si se conoce una vida media razonable). -se desconoce la vida estimada), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de estos agentes no está permitido durante el estudio.
  • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo de CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de la gp-P dentro de los 7 días, o dentro de 5 veces la vida media del inhibidor o inductor (lo que sea más largo), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de estos agentes no está permitido durante el estudio.
  • Alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que los alimentos y bebidas que contienen pomelo están prohibidos durante el estudio
• Los pacientes que se someten a una cirugía mayor, según el criterio del investigador principal (PI), = < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y aquellos que no se han recuperado por completo de cualquier complicación de la cirugía no son elegibles

• Los pacientes que tengan una infección sistémica que requiera terapia antibiótica parenteral u otra infección grave (bacteriana, fúngica o viral) = < 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles

  • NOTA: Los pacientes que corren un riesgo sustancial de desarrollar una infección pueden recibir profilaxis al comienzo del tratamiento del estudio según las instrucciones del investigador. discreción

• Los pacientes con una neoplasia maligna secundaria activa que requiere tratamiento no son elegibles

  • NOTA: Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa y se consideran libres de enfermedad en el momento del registro.
• Los pacientes con enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de TAK-659 no son elegibles (esto puede incluir dificultad para tragar tabletas o diarrea > grado 1 a pesar de la terapia de apoyo)

• Los pacientes que recibieron tratamiento con dosis altas de corticosteroides con fines anticancerígenos = < 7 días antes de la primera dosis de TAK-659 no son elegibles

  • NOTA: La prednisona y otros esteroides administrados como parte del régimen R-CHOP y como premedicación son excepciones durante todo el estudio. Los pacientes también pueden recibir esteroides antes de comenzar la quimioterapia para mejorar el estado funcional. En otros contextos, se permite una dosis diaria equivalente a 10 mg de prednisona oral o menos. Se permiten los corticosteroides para uso tópico o en aerosol nasal o inhaladores
• Los pacientes con afectación linfomatosa conocida del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada, en opinión del investigador, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Enfermedad pulmonar no controlada
  • Enfermedad activa del SNC que podría interferir con la participación en el estudio
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico parenteral
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.

• Se excluyen los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

  • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca actual o previa de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas, incluidas arritmias cardíacas, angina, hipertensión pulmonar o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
  • Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (ms) (hombres) o > 475 ms (mujeres) en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones durante el período de selección
  • Anomalías en el ECG de 12 derivaciones que incluyen, entre otros, cambios en el ritmo y los intervalos que, en opinión del investigador, se consideran clínicamente significativos
  • Función anormal del ventrículo izquierdo (fracción de eyección [EF] < 50 %, según lo indicado por la ecocardiografía inicial [ECHO])
• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis de TAK-659