Chemioterapia skojarzona i TAK-659 jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzone rozpoznanie DLBCL (w tym DLBCL niewymieniony inaczej [NOS], DLBCL typu centrum rozmnażania komórek B [GCB], aktywowane przez DLBCL limfocyty B [ABC]/nie-GCB, komórki T chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 oraz chłoniak z komórek B wysokiego stopnia BNO). UWAGA: Dozwolona jest transformacja DLBCL z chłoniaka o niskim stopniu złośliwości u pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów leczonych schematem niezawierającym antracyklin
• Pacjenci mogli ukończyć pierwszy cykl R-CHOP (poza badaniem nie połączonym z TAK-659) =< 21 dni przed pierwszą dawką TAK-659 lub planować otrzymać pierwszy cykl R-CHOP po rejestracji

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną cechę wysokiego ryzyka, w tym:

  • Podtyp ABC/non-GCB określony za pomocą profilowania ekspresji genów lub algorytmu Hansa za pomocą immunohistochemii według standardów instytucji leczącej
  • Grupa wysokiego pośredniego lub wysokiego ryzyka według National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) z wynikiem >= 4 w momencie rozpoznania
  • Rearanżacja genu MYC (poprzez [fluorescencyjną hybrydyzację in situ] FISH)
  • Nadekspresja MYC metodą immunohistochemiczną (IHC) (>= 40%) i nadekspresja BLC2 metodą IHC (>= 50%) lub
  • Wcześniej leczony chłoniak o niskim stopniu złośliwości przekształcił się w chłoniaka z dużych komórek B z wcześniejszym leczeniem bez antracyklin
  • UWAGA: Aberracja BCL2 i/lub BCL6 nie jest wymagana do rejestracji, ale wymagana jest ocena rearanżacji przez FISH i nadekspresja przez IHC, jeśli występuje obecność MYC rearanżowanego przez FISH
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (zdefiniowaną jako >= 1,5 cm średnicy) ze skorelowaną awidnością fluorodeoksyglukozy (FDG) na skanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z oceną Deauville'a 4 lub 5 w momencie rozpoznania
• Pacjenci muszą ustąpić (tj. toksyczność =< stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, jeśli dotyczy
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności pacjentów wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mcL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 75 000/mcl (UWAGA: Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego mogą kwalifikować się z liczbą płytek krwi >= 50 000) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Hemoglobina >= 8 g/dL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

  • UWAGA: Transfuzja krwinek czerwonych (RBC) i płytek krwi dozwolona >= 14 dni przed rejestracją
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min, oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Lipaza =< 1,5 x GGN bez objawów klinicznych sugerujących zapalenie trzustki lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Amylaza =< 1,5 x GGN bez objawów klinicznych sugerujących zapalenie trzustki lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi =< stopnia 1

  • UWAGA: Pacjenci z nadciśnieniem są dopuszczani, jeśli ich ciśnienie krwi jest kontrolowane do =< stopnia 1 za pomocą leków nadciśnieniowych

• Pacjentki muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Są po menopauzie i mają ostatnią miesiączkę co najmniej 1 rok przed rejestracją LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym

    • wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody od momentu podpisania świadomej zgody przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem
    • Zobowiązują się nie oddawać komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania ani 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Kobieta w wieku rozrodczym (FOCBP) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego =< 7 dni przed rejestracją na badanie
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wykonania procedur wymaganych w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci poddani chemioterapii lub immunoterapii =< 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania nie kwalifikują się

  • UWAGA: Pacjenci mogą otrzymać najwyżej 1 cykl R-CHOP, rytuksymab lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w tym przedziale czasowym
  • UWAGA: Jeśli pacjent jest zarejestrowany przed zakończeniem wypłukiwania, data rozpoczęcia leczenia będzie musiała zostać potwierdzona przed rejestracją

• Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor SYK nie kwalifikują się

  • UWAGA: Przykłady inhibitorów SYK obejmują fostamatinib (R788), entospletynib (GS-9973), cerdulatynib (PRT062070) i ​​TAK-659
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością (np. reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne) na TAK-659 lub składniki R-CHOP nie kwalifikują się

• Pacjenci z polekowym zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym leczenia steroidami; historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniach obrazowych nie kwalifikują się

  • UWAGA: Dozwolone jest występowanie popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub ze znanym lub podejrzewanym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), nie kwalifikują się
• Pacjenci nie mogą mieć autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Pacjenci nigdy nie mogli mieć allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych

• Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym badane leki) lub radioterapię na mniej niż 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (=< 5-krotność okresu półtrwania dla leków wielkocząsteczkowych lub =< 4 tygodnie z dowodami progresji choroby, jeśli 5-krotnie okres półtrwania wynosi > 4 tygodnie) nie kwalifikują się

  • UWAGA: Pacjenci mogą otrzymać cykl R-CHOP 1
  • UWAGA: Jeśli pacjent jest zarejestrowany przed zakończeniem wypłukiwania, data rozpoczęcia leczenia będzie musiała zostać potwierdzona przed rejestracją

• Używanie lub spożywanie następujących substancji jest zabronione:

  • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są inhibitorami P-gp i/lub silnymi odwracalnymi inhibitorami CYP3A w ciągu 5-krotnego okresu półtrwania inhibitora (jeśli znany jest rozsądny szacunkowy okres półtrwania) lub w ciągu 7 dni (jeśli rozsądny -szacunkowa długość życia jest nieznana), przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie tych środków jest zabronione podczas badania
  • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami opartymi na mechanizmie CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A i/lub induktorami P-gp w ciągu 7 dni lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora lub induktora (w zależności od tego, który okres jest dłuższy), przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie tych środków jest zabronione podczas badania
  • Jedzenie lub napoje zawierające grejpfruta w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że jedzenie i napoje zawierające grejpfruta są zabronione podczas badania
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, według uznania głównego badacza (PI), =< 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku oraz ci, którzy nie wyzdrowieli w pełni po jakichkolwiek powikłaniach operacji, nie kwalifikują się

• Pacjenci z infekcją ogólnoustrojową wymagającą antybiotykoterapii pozajelitowej lub inną poważną infekcją (bakteryjną, grzybiczą lub wirusową) =< 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku nie kwalifikują się

  • UWAGA: Pacjenci, u których występuje znaczne ryzyko rozwoju zakażenia, mogą otrzymać profilaktykę na początku leczenia w ramach badania według zaleceń badacza dyskrecja

• Pacjenci z aktywnym wtórnym nowotworem złośliwym, który wymaga leczenia, nie kwalifikują się

  • UWAGA: Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję i są uznawani za wolnych od choroby w momencie rejestracji
• Pacjenci ze znaną chorobą żołądkowo-jelitową (GI) lub zabiegiem żołądkowo-jelitowym, który mógłby zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję TAK-659, nie kwalifikują się (może to obejmować trudności w połykaniu tabletek lub biegunkę > 1. stopnia pomimo leczenia wspomagającego)

• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów w celach przeciwnowotworowych =< 7 dni przed pierwszą dawką TAK-659 nie kwalifikują się

  • UWAGA: Prednizon i inne steroidy podawane w ramach schematu R-CHOP oraz jako premedykacje są wyjątkami w całym badaniu. Pacjenci mogą również otrzymywać sterydy przed rozpoczęciem chemioterapii w celu poprawy stanu sprawności. W innych sytuacjach dozwolona jest dzienna dawka równoważna 10 mg doustnego prednizonu lub mniejsza. Kortykosteroidy do stosowania miejscowego lub w aerozolu do nosa lub w inhalatorach są dozwolone
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się

• Pacjenci, którzy w opinii badacza cierpią na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi na którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

  • Niekontrolowana choroba płuc
  • Aktywna choroba OUN, która mogłaby zakłócić udział w badaniu
  • Aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego leczenia ogólnoustrojowego
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych są wykluczeni:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Aktualna lub przebyta niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Dowody na obecne, niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym zaburzenia rytmu serca, dusznicę bolesną, nadciśnienie płucne lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego
  • Skorygowany przez Fridericię odstęp QT (QTcF) > 450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub > 475 ms (kobiety) w elektrokardiografii 12-odprowadzeniowej (EKG) w okresie przesiewowym
  • Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, w tym między innymi zmiany rytmu i odstępów, które w opinii badacza są uważane za istotne klinicznie
  • Nieprawidłowa czynność lewej komory (frakcja wyrzutowa [EF] < 50%, na co wskazuje wyjściowe badanie echokardiograficzne [ECHO])
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1 przed podaniem pierwszej dawki TAK-659