Combinatiechemotherapie en TAK-659 als eerstelijnsbehandeling bij de behandeling van patiënten met hoogrisico diffuus grootcellig B-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een pathologisch bevestigde diagnose van DLBCL hebben (inclusief DLBCL niet anders gespecificeerd [NOS], DLBCL germinal center B-cell [GCB] type, DLBCL geactiveerde B-cel [ABC]/niet-GCB type, T-cel/histiocytenrijk groot B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen en hooggradig B-cellymfoom NAO). OPMERKING: DLBCL getransformeerd van laaggradig lymfoom bij niet eerder behandelde patiënten of patiënten die eerder werden behandeld met een niet-anthracycline-bevattend regime zijn toegestaan
• Patiënten hebben mogelijk de eerste cyclus van R-CHOP voltooid (buiten studie niet gecombineerd met TAK-659) =< 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAK-659 of zijn van plan om de eerste cyclus van R-CHOP te ontvangen na registratie

• Patiënten moeten ten minste één kenmerk met een hoog risico hebben, waaronder:

  • ABC / niet-GCB-subtype bepaald door genexpressieprofilering of Hans-algoritme door immunohistochemie volgens de normen van de behandelingsinstelling
  • Groep met hoog gemiddeld of hoog risico volgens National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) met score >= 4, op het moment van diagnose
  • MYC-genherschikking (door [fluorescerende in situ hybridisatie] FISH)
  • MYC-overexpressie door immunohistochemie (IHC) (>= 40%) en BLC2-overexpressie door IHC (>= 50%) of
  • Eerder behandeld getransformeerd laaggradig lymfoom naar grootcellig B-cellymfoom met eerdere behandeling zonder anthracycline
  • OPMERKING: BCL2- en/of BCL6-afwijkingen zijn niet vereist voor inschrijving, maar beoordeling voor herschikking door FISH en overexpressie door IHC zijn vereist als er sprake is van MYC herschikt door FISH
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (gedefinieerd als >= 1,5 cm in diameter) met gecorreleerde fluorodeoxyglucose (FDG)-aviditeit op positronemissietomografie (PET)-scan met Deauville-score van 4 of 5 op het moment van diagnose
• Patiënten moeten hersteld zijn (d.w.z. =< graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere antikankertherapie, indien van toepassing
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 vertonen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/mcL (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl (OPMERKING: patiënten met beenmergbetrokkenheid kunnen in aanmerking komen met bloedplaatjes >= 50.000) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

• Hemoglobine >= 8 g/dL (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

  • OPMERKING: Transfusie van rode bloedcellen (RBC) en bloedplaatjes toegestaan ​​>= 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Creatinineklaring >= 60 ml/min ofwel zoals geschat door de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op urineverzameling (12 of 24 uur) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Lipase =< 1,5 x ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis of cholecystitis (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Amylase =< 1,5 x ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis of cholecystitis (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

• Patiënten moeten bloeddruk hebben =< graad 1

  • OPMERKING: Hypertensieve patiënten zijn toegestaan ​​als hun bloeddruk onder controle is tot =< graad 1 door hypertensieve medicatie

• Vrouwelijke patiënten moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

  • Postmenopauzaal bent met laatste menstruatie minimaal 1 jaar voor inschrijving OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF

  • Als ze zwanger kunnen worden

    • Akkoord gaan om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt
    • Ga ermee akkoord geen eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Stem ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouw die zwanger kan worden (FOCBP) moet een negatieve zwangerschapstest hebben =< 7 dagen voorafgaand aan registratie voor onderzoek
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om de voor het onderzoek vereiste procedures te voltooien

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met blootstelling aan chemotherapie of immunotherapie =< 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Patiënten mogen binnen dit tijdsbestek maximaal 1 cyclus R-CHOP, rituximab of systemische corticosteroïden krijgen
  • OPMERKING: Als de patiënt is geregistreerd voordat de wash-out is voltooid, moet de startdatum van de behandeling worden bevestigd voordat de registratie plaatsvindt

• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een SYK-remmer komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Voorbeelden van SYK-remmers zijn fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) en TAK-659
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid (bijv. anafylactische en anafylactoïde reacties) op TAK-659 of componenten van R-CHOP komen niet in aanmerking

• Patiënten met een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis die behandeling met steroïden nodig hebben; voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis op screening-beeldvorming komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met een bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve of een bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn, komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie geen autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen op geen enkel moment een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan

• Patiënten die een systemische antikankerbehandeling (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) of radiotherapie hebben ondergaan minder dan 3 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (=< 5 keer de halfwaardetijd voor middelen met een groot molecuul of =< 4 weken met bewijs van ziekteprogressie indien 5 keer halfwaardetijd > 4 weken) komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Patiënten kunnen R-CHOP cyclus 1 krijgen
  • OPMERKING: Als de patiënt is geregistreerd voordat de wash-out is voltooid, moet de startdatum van de behandeling worden bevestigd voordat de registratie plaatsvindt

• Gebruik of consumptie van de volgende stoffen is niet toegestaan:

  • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze remmers zijn van P-gp en/of sterke reversibele remmers van CYP3A binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer (als een redelijke schatting van de halfwaardetijd bekend is), of binnen 7 dagen (als een redelijke halfwaardetijd bekend is). -schatting van de levensduur is niet bekend), vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het gebruik van deze middelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan
  • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren zijn binnen 7 dagen, of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer of inductor (welke van de twee het langst is), vóór de eerste dosis van studiegeneesmiddel. Het gebruik van deze middelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan
  • Grapefruitbevattend eten of drinken binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Houd er rekening mee dat grapefruitbevattend voedsel en dranken tijdens het onderzoek verboden zijn
• Patiënten die een grote operatie ondergaan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI), =< 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en degenen die niet volledig zijn hersteld van eventuele complicaties van een operatie, komen niet in aanmerking

• Patiënten die een systemische infectie hebben die parenterale antibioticatherapie nodig hebben of een andere ernstige infectie (bacterieel, schimmel of viraal) = < 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Patiënten met een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van een infectie kunnen profylaxe krijgen aan het begin van de onderzoeksbehandeling per onderzoeker. discretie

• Patiënten met een actieve secundaire maligniteit waarvoor behandeling nodig is, komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze volledige resectie hebben ondergaan en op het moment van registratie als ziektevrij worden beschouwd
• Patiënten met een bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van TAK-659 zou kunnen verstoren, komen niet in aanmerking (dit kan problemen met het slikken van tabletten of diarree > graad 1 omvatten ondanks ondersteunende therapie)

• Patiënten die behandeld werden met hoge doses corticosteroïden voor antikankerdoeleinden =< 7 dagen vóór de eerste dosis TAK-659 komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: Prednison en andere steroïden die worden gegeven als onderdeel van het R-CHOP-regime en als premedicatie zijn uitzonderingen tijdens het onderzoek. Patiënten kunnen ook steroïden krijgen voordat ze met chemotherapie beginnen om de prestatiestatus te verbeteren. In andere contexten is een dagelijkse dosis gelijk aan 10 mg orale prednison of minder toegestaan. Corticosteroïden voor uitwendig gebruik of in neusspray of inhalatoren zijn toegestaan
• Patiënten bij wie lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bekend is, komen niet in aanmerking

• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:

  • Ongecontroleerde longziekte
  • Actieve ziekte van het CZS die deelname aan het onderzoek zou verstoren
  • Actieve infectie die parenterale systemische behandeling vereist
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen

• Patiënten met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten:

  • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Huidige of geschiedenis van New York Heart Association klasse III of IV hartfalen
  • Bewijs van huidige, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, angina pectoris, pulmonale hypertensie, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem
  • Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 450 milliseconden (msec) (mannen) of > 475 msec (vrouwen) op een 12-afleidingen elektrocardiografie (ECG) tijdens de screeningperiode
  • Afwijkingen op 12-afleidingen ECG inclusief, maar niet beperkt tot, veranderingen in ritme en intervallen die, naar de mening van de onderzoeker, als klinisch significant worden beschouwd
  • Abnormale linkerventrikelfunctie (ejectiefractie [EF] < 50%, zoals aangegeven door baseline echocardiografie [ECHO])
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis TAK-659