Quimioterapia combinada e TAK-659 como tratamento de linha de frente no tratamento de pacientes com linfoma difuso de grandes células B de alto risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de DLBCL (incluindo DLBCL não especificado de outra forma [NOS], DLBCL tipo célula B do centro germinativo [GCB], DLBCL célula B ativada [ABC]/tipo não GCB, células T/grandes ricas em histiócitos linfoma de células B, linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 e linfoma de células B de alto grau SOE). NOTA: DLBCL transformado de linfoma de baixo grau entre pacientes virgens de tratamento ou pacientes previamente tratados com um regime não contendo antraciclina são permitidos
• Os pacientes podem ter concluído o primeiro ciclo de R-CHOP (fora do estudo não combinado com TAK-659) = < 21 dias antes da primeira dose de TAK-659 ou planejam receber o primeiro ciclo de R-CHOP após o registro

• Os pacientes devem ter pelo menos uma característica de alto risco, incluindo:

  • Subtipo ABC/não-GCB determinado por perfil de expressão gênica ou algoritmo de Hans por imuno-histoquímica de acordo com os padrões da instituição de tratamento
  • Grupo de alto risco intermediário ou alto pelo National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) com pontuação >= 4, no momento do diagnóstico
  • Rearranjo do gene MYC (por [hibridização fluorescente in situ] FISH)
  • Superexpressão de MYC por imuno-histoquímica (IHC) (>= 40%) e superexpressão de BLC2 por IHC (>= 50%) ou
  • Linfoma de baixo grau transformado previamente tratado para linfoma de grandes células B com tratamento prévio não incluindo uma antraciclina
  • NOTA: A aberrância de BCL2 e/ou BCL6 não é necessária para inscrição, mas a avaliação para rearranjo por FISH e superexpressão por IHC são necessárias se houver presença de MYC rearranjado por FISH
• Os pacientes devem ter doença mensurável (definida como >= 1,5 cm de diâmetro) com avidez de fluorodesoxiglicose (FDG) correlacionada na tomografia por emissão de pósitrons (PET) com pontuação de Deauville de 4 ou 5 no momento do diagnóstico
• Os pacientes devem ter se recuperado (ou seja, =< toxicidade de grau 1) dos efeitos reversíveis da terapia anticancerígena anterior, se aplicável
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mcL (dentro de 14 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 75.000/mcl (OBSERVAÇÃO: pacientes com envolvimento da medula óssea podem ser elegíveis com plaquetas >= 50.000) (dentro de 14 dias antes do registro)

• Hemoglobina >= 8 g/dL (até 14 dias antes do registro)

  • NOTA: Transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) e plaquetas permitida >= 14 dias antes do registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Lipase =< 1,5 x LSN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite ou colecistite (dentro de 14 dias antes do registro)
• Amilase =< 1,5 x LSN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite ou colecistite (dentro de 14 dias antes do registro)

• Os pacientes devem ter pressão arterial =< grau 1

  • NOTA: Pacientes hipertensos são permitidos se sua pressão arterial for controlada para =< grau 1 por medicamentos hipertensivos

• Pacientes do sexo feminino devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Estão na pós-menopausa com último período menstrual pelo menos 1 ano antes do registro OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar

    • Concordar em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos
    • Concordar em não doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
• Mulher em idade fértil (FOCBP) deve ter um teste de gravidez negativo = < 7 dias antes do registro no estudo
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir medicação oral
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a concluir os procedimentos exigidos pelo estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com exposição à quimioterapia ou imunoterapia = < 30 dias antes do início do tratamento do estudo não são elegíveis

  • NOTA: Os pacientes podem receber no máximo 1 ciclo de R-CHOP, rituximabe ou corticosteroides sistêmicos dentro desse período
  • OBSERVAÇÃO: Se o paciente for registrado antes da conclusão do washout, a data de início do tratamento precisará ser confirmada antes do registro

• Pacientes com exposição prévia a um inibidor de SYK não são elegíveis

  • NOTA: Exemplos de inibidores de SYK incluem fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) e TAK-659
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas ou metástases leptomeníngeas não são elegíveis
• Doentes com hipersensibilidade conhecida (por ex. reações anafiláticas e anafilactóides) para TAK-659 ou componentes de R-CHOP não são elegíveis

• Pacientes com história de pneumonite induzida por drogas que requerem tratamento com esteroides; história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa em exames de imagem não são elegíveis

  • NOTA: Uma história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita não são elegíveis
• Pacientes que sabidamente são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter feito transplante autólogo de células-tronco nos 6 meses anteriores ao registro
• Os pacientes não devem ter feito transplante alogênico de células-tronco em nenhum momento

• Pacientes que receberam tratamento anticancerígeno sistêmico (incluindo agentes em investigação) ou radioterapia menos de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (=< 5 vezes a meia-vida para agentes de moléculas grandes ou =< 4 semanas com evidência de progressão da doença se 5 vezes meia-vida é > 4 semanas) não são elegíveis

  • NOTA: Os pacientes podem receber R-CHOP ciclo 1
  • OBSERVAÇÃO: Se o paciente for registrado antes da conclusão do washout, a data de início do tratamento precisará ser confirmada antes do registro

• Não é permitido o uso ou consumo das seguintes substâncias:

  • Medicamentos ou suplementos conhecidos por serem inibidores de P-gp e/ou fortes inibidores reversíveis de CYP3A dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor (se uma estimativa razoável de meia-vida for conhecida) ou dentro de 7 dias (se uma meia-vida razoável for conhecida). -estimativa de vida é desconhecida), antes da primeira dose do medicamento em estudo. O uso desses agentes não é permitido durante o estudo
  • Medicamentos ou suplementos que são conhecidos como fortes inibidores baseados no mecanismo CYP3A ou fortes indutores CYP3A e/ou indutores P-gp dentro de 7 dias, ou dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor ou indutor (o que for mais longo), antes da primeira dose da droga do estudo. O uso desses agentes não é permitido durante o estudo
  • Alimentos ou bebidas contendo toranja dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Observe que alimentos e bebidas contendo toranja são proibidos durante o estudo
• Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte, a critério do investigador principal (PI), =< 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e aqueles que não se recuperaram totalmente de quaisquer complicações da cirurgia não são elegíveis

• Pacientes com infecção sistêmica que requerem antibioticoterapia parenteral ou outra infecção grave (bacteriana, fúngica ou viral) = < 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo não são elegíveis

  • NOTA: Os pacientes com risco substancial de desenvolver uma infecção podem receber profilaxia no início do tratamento do estudo de acordo com o investigador. critério

• Pacientes com malignidade secundária ativa que requer tratamento não são elegíveis

  • NOTA: Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sofrido ressecção completa e forem considerados livres de doença no momento do registro
• Pacientes com doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que possa interferir na absorção oral ou tolerância do TAK-659 não são elegíveis (isso pode incluir dificuldade em engolir comprimidos ou diarreia > grau 1, apesar da terapia de suporte)

• Pacientes que receberam tratamento com altas doses de corticosteroides para fins anticancerígenos =< 7 dias antes da primeira dose de TAK-659 não são elegíveis

  • NOTA: A prednisona e outros esteróides administrados como parte do regime R-CHOP e como pré-medicação são exceções ao longo do estudo. Os pacientes também podem receber esteróides antes de iniciar a quimioterapia para melhorar o status de desempenho. Em outros contextos, a dose diária equivalente a 10 mg de prednisona oral ou menos é permitida. Corticosteróides para uso tópico ou em spray nasal ou inaladores são permitidos
• Pacientes com envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, na opinião do investigador, incluindo, mas não limitado a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Doença pulmonar descontrolada
  • Doença ativa do SNC que interferiria na participação no estudo
  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico parenteral
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo

• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares são excluídos:

  • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Atual ou histórico de insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
  • Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo arritmias cardíacas, angina, hipertensão pulmonar ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo
  • Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms) (homens) ou > 475 ms (mulheres) em um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações durante o período de triagem
  • Anormalidades no ECG de 12 derivações, incluindo, entre outras, alterações no ritmo e nos intervalos que, na opinião do investigador, são consideradas clinicamente significativas
  • Função ventricular esquerda anormal (fração de ejeção [FE] < 50%, conforme indicado por ecocardiografia basal [ECO])
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose de TAK-659