Kombinasjonskjemoterapi og TAK-659 som frontlinjebehandling ved behandling av pasienter med høyrisiko diffust storcellet B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en patologisk bekreftet diagnose av DLBCL (inkludert DLBCL ikke annet spesifisert [NOS], DLBCL germinal center B-celle [GCB] type, DLBCL aktivert B-celle [ABC]/ikke-GCB type, T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer, og høygradig B celle lymfom NOS). MERK: DLBCL transformert fra lavgradig lymfom blant behandlingsnaive pasienter eller pasienter som tidligere er behandlet med et ikke-antracyklinholdig regime er tillatt
• Pasienter kan ha fullført den første syklusen med R-CHOP (utenfor studie ikke kombinert med TAK-659) =< 21 dager før den første dosen av TAK-659 eller planlegger å motta den første syklusen med R-CHOP etter registrering

• Pasienter må ha minst én høyrisikofunksjon, inkludert:

  • ABC/ikke-GCB-subtype bestemt ved genekspresjonsprofilering eller Hans-algoritme ved immunhistokjemi per behandlingsinstitusjonsstandarder
  • Høy-middels eller høyrisikogruppe av National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) med skår >= 4, ved diagnosetidspunktet
  • MYC-genomorganisering (ved [fluorescerende in situ hybridisering] FISH)
  • MYC-overuttrykk ved immunhistokjemi (IHC) (>= 40%) og BLC2-overuttrykk ved IHC (>= 50%) eller
  • Tidligere behandlet transformert lavgradig lymfom til storcellet B-celle lymfom med tidligere behandling som ikke inkluderer et antracyklin
  • MERK: BCL2 og/eller BCL6 avvik er ikke nødvendig for påmelding, men vurdering for omorganisering av FISH og overekspresjon av IHC er nødvendig hvis det er tilstedeværelse av MYC omorganisert av FISH
• Pasienter må ha målbar sykdom (definert som >= 1,5 cm i diameter) med korrelert fluordeoksyglukose (FDG)-aviditet på positronemisjonstomografi (PET) skanning med Deauville-score på 4 eller 5 ved diagnosetidspunktet
• Pasienter må ha kommet seg (dvs. =< grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kreftbehandling, hvis aktuelt
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL (innen 14 dager før registrering)
• Blodplater >= 75 000/mcl (MERK: Pasienter med benmargspåvirkning kan være kvalifisert med blodplater >= 50 000) (innen 14 dager før registrering)

• Hemoglobin >= 8 g/dL (innen 14 dager før registrering)

  • MERK: Røde blodlegemer (RBC) og blodplatetransfusjon tillatt >= 14 dager før registrering
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager før registrering)
• Kreatininclearance >= 60 ml/min, enten estimert av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på urininnsamling (12 eller 24 timer) (innen 14 dager før registrering)
• Lipase =< 1,5 x ULN uten kliniske symptomer som tyder på pankreatitt eller kolecystitt (innen 14 dager før registrering)
• Amylase =< 1,5 x ULN uten kliniske symptomer som tyder på pankreatitt eller kolecystitt (innen 14 dager før registrering)

• Pasienter må ha blodtrykk =< grad 1

  • MERK: Hypertensive pasienter er tillatt hvis blodtrykket kontrolleres til =< grad 1 av hypertensive medisiner

• Kvinnelige pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

  • Er postmenopausale med siste menstruasjon minst 1 år før registrering ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i fertil alder

    • Godta å praktisere én svært effektiv prevensjonsmetode og én ekstra effektiv (barriere)metode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen
    • Godta å ikke donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
• Kvinne i fertil alder (FOCBP) må ha en negativ graviditetstest =< 7 dager før registrering på studien
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Pasienter må ha evnen til å svelge orale medisiner
• Pasienter må være villige og i stand til å gjennomføre studiepåkrevde prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med eksponering for kjemoterapi eller immunterapi =< 30 dager før start av studiebehandling er ikke kvalifisert

  • MERK: Pasienter kan få maksimalt 1 syklus med R-CHOP, rituximab eller systemiske kortikosteroider innen denne tidsrammen
  • MERK: Hvis pasienten er registrert før fullført utvasking, må startdato for behandling bekreftes før registrering

• Pasienter med tidligere eksponering for en SYK-hemmer er ikke kvalifisert

  • MERK: Eksempler på SYK-hemmere inkluderer fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) og TAK-659
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent overfølsomhet (f. anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner) på TAK-659 eller komponenter av R-CHOP er ikke kvalifisert

• Pasienter med historie med legemiddelindusert pneumonitt som krever behandling med steroider; historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse på screening avbildning er ikke kvalifisert

  • MERK: En historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert
• Pasienter skal ikke ha gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før registrering
• Pasienter skal ikke ha gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon på noe tidspunkt

• Pasienter som har mottatt systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelsesmidler) eller strålebehandling mindre enn 3 uker før første dose av studiebehandlingen (=< 5 ganger halveringstid for midler med store molekyler eller =< 4 uker med tegn på sykdomsprogresjon hvis 5 ganger halveringstid er > 4 uker) er ikke kvalifisert

  • MERK: Pasienter kan få R-CHOP syklus 1
  • MERK: Hvis pasienten er registrert før fullført utvasking, må startdato for behandling bekreftes før registrering

• Bruk eller inntak av følgende stoffer er ikke tillatt:

  • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være hemmere av P-gp og/eller sterke reversible hemmere av CYP3A innen 5 ganger inhibitorens halveringstid (hvis et rimelig halveringstidsestimat er kjent), eller innen 7 dager (hvis en rimelig halveringstid) -levetidsestimat er ukjent), før den første dosen av studiemedikamentet. Bruk av disse midlene er ikke tillatt under studien
  • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være sterke CYP3A-mekanismebaserte hemmere eller sterke CYP3A-induktorer og/eller P-gp-induktorer innen 7 dager, eller innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren eller induktoren (den som er lengst), før den første dosen av studiemedisin. Bruk av disse midlene er ikke tillatt under studien
  • Grapefruktholdig mat eller drikke innen 5 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk at mat og drikke som inneholder grapefrukt er forbudt under studiet
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner, i henhold til hovedforsker (PI), =< 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og de som ikke har kommet seg helt etter noen komplikasjoner fra operasjonen, er ikke kvalifisert

• Pasienter som har systemisk infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon (bakteriell, sopp eller viral) =< 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet er ikke kvalifisert

  • MERK: Pasienter som har betydelig risiko for å utvikle en infeksjon kan få profylakse ved starten av studiebehandlingen per utreder? diskresjon

• Pasienter med aktiv sekundær malignitet som krever behandling er ikke kvalifisert

  • MERK: Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon og anses som sykdomsfrie på registreringstidspunktet
• Pasienter med kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av TAK-659 er ikke kvalifisert (dette kan inkludere problemer med å svelge tabletter eller diaré > grad 1 til tross for støttebehandling)

• Pasienter som mottok behandling med høydose kortikosteroider for kreftformål =< 7 dager før første dose av TAK-659 er ikke kvalifisert

  • MERK: Prednison og andre steroider gitt som en del av R-CHOP-kuren og som pre-medisiner er unntak gjennom hele studien. Pasienter kan også få steroider før de starter kjemoterapi for å forbedre ytelsesstatusen. I andre sammenhenger er daglig dose tilsvarende 10 mg oral prednison eller mindre tillatt. Kortikosteroider for lokal bruk eller i nesespray eller inhalatorer er tillatt
• Pasienter som har kjent lymfomatøs involvering i sentralnervesystemet (CNS) er ikke kvalifisert

• Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, etter etterforskerens oppfatning, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:

  • Ukontrollert lungesykdom
  • Aktiv CNS-sykdom som ville forstyrre studiedeltakelsen
  • Aktiv infeksjon som krever parenteral systemisk behandling
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som den behandlende etterforskeren mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter

• Pasienter med noen av følgende kardiovaskulære tilstander er ekskludert:

  • Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Nåværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt
  • Bevis på nåværende, ukontrollerte kardiovaskulære tilstander inkludert hjertearytmier, angina, pulmonal hypertensjon eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem
  • Fridericia korrigerte QT-intervall (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (menn) eller > 475 msek (kvinner) på en 12-avlednings elektrokardiografi (EKG) i løpet av screeningsperioden
  • Abnormiteter på 12-avlednings-EKG inkludert, men ikke begrenset til, endringer i rytme og intervaller som, etter utforskerens oppfatning, anses å være klinisk signifikante
  • Unormal venstre ventrikkelfunksjon (ejeksjonsfraksjon [EF] < 50 %, som indikert ved baseline ekkokardiografi [ECHO])
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av TAK-659