Комбинация химиотерапии и ТАК-659 в качестве терапии первой линии в лечении пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой высокого риска

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденный диагноз ДВККЛ (включая ДВККЛ, не указанную иначе [БДУ], ДВККЛ с В-клеточным центром зародышевого типа [GCB], ДВККЛ с активированным В-клеточным [ABC]/не-GCB типом, большим количеством Т-клеток/богатых гистиоцитами В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (БДУ). ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены DLBCL, трансформированные из лимфомы низкой степени злокачественности, среди пациентов, ранее не получавших лечение, или пациентов, ранее получавших лечение по схеме, не содержащей антрациклин.
• Пациенты могут завершить первый цикл R-CHOP (вне исследования, не в сочетании с TAK-659) =< 21 дня до первой дозы TAK-659 или планируют получить первый цикл R-CHOP после регистрации.

• Пациенты должны иметь по крайней мере один признак высокого риска, в том числе:

  • Подтип ABC/не-GCB, определенный с помощью анализа профиля экспрессии генов или алгоритма Ганса с помощью иммуногистохимии в соответствии со стандартами лечебного учреждения
  • Группа высокого промежуточного или высокого риска согласно Национальной комплексной онкологической сети - Международный прогностический индекс (NCCN-IPI) с оценкой >= 4 на момент постановки диагноза
  • Реаранжировка гена MYC (с помощью [флуоресцентной гибридизации in situ] FISH)
  • Сверхэкспрессия MYC с помощью иммуногистохимии (IHC) (>= 40%) и сверхэкспрессия BLC2 с помощью IHC (>= 50%) или
  • Ранее пролеченная трансформация лимфомы низкой степени злокачественности в крупноклеточную В-клеточную лимфому с предшествующим лечением, не включая антрациклин
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Аберрантность BCL2 и/или BCL6 не требуется для регистрации, но требуется оценка реаранжировки с помощью FISH и сверхэкспрессии с помощью IHC, если присутствует MYC, перестроенный с помощью FISH.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание (определяемое как >= 1,5 см в диаметре) с коррелированной авидностью по фтордезоксиглюкозе (ФДГ) по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с оценкой по шкале Довиль 4 или 5 на момент постановки диагноза.
• Пациенты должны выздороветь (т. е. токсичность =< степени 1) от обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии, если применимо.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с поражением костного мозга могут иметь тромбоциты >= 50 000) (в течение 14 дней до регистрации)

• Гемоглобин >= 8 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание эритроцитов (эритроцитов) и тромбоцитов разрешено >= 14 дней до регистрации.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней до регистрации)
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин либо по уравнению Кокрофта-Голта, либо по данным сбора мочи (12 или 24 часа) (в течение 14 дней до регистрации)
• Липаза = < 1,5 x ULN без клинических симптомов, указывающих на панкреатит или холецистит (в течение 14 дней до регистрации)
• Амилаза = < 1,5 x ULN без клинических симптомов, указывающих на панкреатит или холецистит (в течение 14 дней до регистрации)

• У пациентов должно быть артериальное давление = < степени 1

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с гипертонией допускаются, если их артериальное давление контролируется до =< степени 1 с помощью лекарств от гипертензии.

• Пациенты женского пола должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  • Находятся в постменопаузе с последней менструацией не менее чем за 1 год до регистрации ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ

  • Если они имеют детородный потенциал

    • Согласен применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и один дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстинентный синдром, прием только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе
    • Согласитесь не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. статус после вазэктомии), должны:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Женщина детородного возраста (FOCBP) должна иметь отрицательный тест на беременность =< 7 дней до регистрации в исследовании.
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Пациенты должны иметь возможность глотать пероральные лекарства.
• Пациенты должны быть готовы и способны выполнить необходимые для исследования процедуры.

Критерий исключения:

• Пациенты, подвергшиеся химиотерапии или иммунотерапии = < 30 дней до начала исследуемого лечения, не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут получить не более 1 цикла R-CHOP, ритуксимаба или системных кортикостероидов в течение этого периода времени.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент зарегистрирован до завершения вымывания, дату начала лечения необходимо будет подтвердить до регистрации.

• Пациенты с предшествующим воздействием ингибитора SYK не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Примеры ингибиторов SYK включают фостаматиниб (R788), энтосплетиниб (GS-9973), цердулатиниб (PRT062070) и TAK-659.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами не подходят.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические и анафилактоидные реакции) на TAK-659 или компоненты R-CHOP не подходят

• Пациенты с медикаментозным пневмонитом в анамнезе, нуждающиеся в лечении стероидами; история идиопатического легочного фиброза, организующаяся пневмония или признаки активного пневмонита при скрининговой визуализации не подходят

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Пациенты с известным положительным антигеном поверхностного антигена гепатита В или с известной или подозреваемой активной инфекцией гепатита С не подходят.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не имеют права.
• Пациенты не должны подвергаться трансплантации аутологичных стволовых клеток в течение 6 месяцев до регистрации.
• Пациенты никогда не должны были подвергаться аллогенной трансплантации стволовых клеток.

• Пациенты, получавшие системное противораковое лечение (включая исследуемые препараты) или лучевую терапию менее чем за 3 недели до первой дозы исследуемого препарата (=< 5-кратный период полувыведения для крупномолекулярных агентов или =< 4-х недель с признаками прогрессирования заболевания, если 5-кратный период полувыведения > 4 недель) не подходят

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут получать цикл R-CHOP 1.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент зарегистрирован до завершения вымывания, дату начала лечения необходимо будет подтвердить до регистрации.

• Запрещено использование или потребление следующих веществ:

  • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются ингибиторами P-gp и/или сильными обратимыми ингибиторами CYP3A в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора (если известна разумная оценка периода полувыведения) или в течение 7 дней (если разумная половина -оценка продолжительности жизни неизвестна) до первой дозы исследуемого препарата. Использование этих агентов не допускается во время исследования.
  • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются сильными ингибиторами на основе механизма CYP3A или сильными индукторами CYP3A и/или индукторами P-gp в течение 7 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора или индуктора (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата. Использование этих агентов не допускается во время исследования.
  • Продукты или напитки, содержащие грейпфрут, в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что во время исследования запрещены продукты и напитки, содержащие грейпфруты.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию, по усмотрению главного исследователя (PI) = < 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, и те, кто не полностью восстановился после каких-либо осложнений после операции, не подходят.

• Пациенты с системной инфекцией, требующей парентеральной антибиотикотерапии, или другой серьезной инфекцией (бактериальной, грибковой или вирусной) = < 21 дня до первой дозы исследуемого препарата не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты со значительным риском развития инфекции могут получать профилактику в начале исследуемого лечения в соответствии с указаниями исследователя. осмотрительность

• Пациенты с активным вторичным злокачественным новообразованием, требующим лечения, не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции и считаются здоровыми на момент регистрации.
• Пациенты с известными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечными процедурами, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость TAK-659, не подходят (это может включать трудности с глотанием таблеток или диарею > 1 степени, несмотря на поддерживающую терапию).

• Пациенты, получавшие лечение высокими дозами кортикостероидов в противоопухолевых целях =< 7 дней до первой дозы TAK-659, не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Преднизолон и другие стероиды, назначаемые в рамках схемы R-CHOP и в качестве препаратов для премедикации, являются исключениями на протяжении всего исследования. Пациенты также могут получать стероиды до начала химиотерапии для улучшения общего состояния. В других случаях допускается суточная доза, эквивалентная 10 мг перорального преднизолона или менее. Разрешены кортикостероиды для местного применения или в виде назального спрея или ингаляторов.
• Пациенты с известным лимфоматозным поражением центральной нервной системы (ЦНС) не подходят.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, по мнению исследователя, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Неконтролируемое заболевание легких
  • Активное заболевание ЦНС, которое может помешать участию в исследовании
  • Активная инфекция, требующая парентерального системного лечения
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего врача, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.

• Исключаются пациенты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

  • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в настоящее время или в анамнезе
  • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные аритмии, стенокардию, легочную гипертензию, или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
  • Скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 475 мс (женщины) на электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях в период скрининга
  • Отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, включая, помимо прочего, изменения ритма и интервалов, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми
  • Аномальная функция левого желудочка (фракция выброса [ФВ] < 50%, по данным исходной эхокардиографии [ЭХО])
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой ТАК-659.