Kombinationschemotherapie und TAK-659 als Erstbehandlung bei der Behandlung von Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose von DLBCL haben (einschließlich DLBCL nicht anderweitig spezifiziert [NOS], DLBCL Keimzentrum B-Zell [GCB]-Typ, DLBCL aktivierte B-Zell [ABC]/nicht-GCB-Typ, T-Zell/histiozytenreich groß B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen und hochgradiges B-Zell-Lymphom NOS). HINWEIS: Aus niedriggradigem Lymphom transformiertes DLBCL bei behandlungsnaiven Patienten oder Patienten, die zuvor mit einem Regime behandelt wurden, das kein Anthrazyklin enthält, ist zulässig
• Die Patienten haben möglicherweise den ersten Zyklus von R-CHOP (außerhalb der Studie, nicht kombiniert mit TAK-659) = < 21 Tage vor der ersten Dosis von TAK-659 abgeschlossen oder planen, den ersten Zyklus von R-CHOP nach der Registrierung zu erhalten

• Die Patienten müssen mindestens ein Hochrisikomerkmal aufweisen, einschließlich:

  • ABC/Nicht-GCB-Subtyp bestimmt durch Genexpressionsprofilierung oder Hans-Algorithmus durch Immunhistochemie gemäß den Standards der behandelnden Einrichtung
  • Gruppe mit hohem mittlerem oder hohem Risiko gemäß National Comprehensive Cancer Network – International Prognostic Index (NCCN-IPI) mit Punktzahl >= 4 zum Zeitpunkt der Diagnose
  • MYC-Genumlagerung (durch [Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung] FISH)
  • MYC-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) (>= 40 %) und BLC2-Überexpression durch IHC (>= 50 %) oder
  • Zuvor behandeltes, transformiertes Low-grade-Lymphom zu großzelligem B-Zell-Lymphom mit vorheriger Behandlung ohne Anthracyclin
  • HINWEIS: BCL2- und/oder BCL6-Abweichungen sind für die Registrierung nicht erforderlich, aber eine Bewertung auf Umlagerung durch FISH und Überexpression durch IHC ist erforderlich, wenn MYC vorhanden ist, das durch FISH umgeordnet wurde
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Diagnose eine messbare Erkrankung (definiert als >= 1,5 cm Durchmesser) mit korrelierter Fluordeoxyglucose (FDG)-Avidität im Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan mit einem Deauville-Score von 4 oder 5 aufweisen
• Die Patienten müssen sich von den reversiblen Wirkungen einer vorangegangenen Krebstherapie, falls zutreffend, erholt haben (d. h. Toxizität < Grad 1).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Thrombozyten >= 75.000/mcl (HINWEIS: Patienten mit Knochenmarkbeteiligung können mit Thrombozyten >= 50.000 in Frage kommen) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

• Hämoglobin >= 8 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)

  • HINWEIS: Die Transfusion von roten Blutkörperchen (RBC) und Blutplättchen ist >= 14 Tage vor der Registrierung erlaubt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min, entweder wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt oder basierend auf der Urinsammlung (12 oder 24 Stunden) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Lipase = < 1,5 x ULN ohne klinische Symptome, die auf eine Pankreatitis oder Cholezystitis hindeuten (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Amylase = < 1,5 x ULN ohne klinische Symptome, die auf eine Pankreatitis oder Cholezystitis hindeuten (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

• Die Patienten müssen einen Blutdruck =< Grad 1 haben

  • HINWEIS: Bluthochdruckpatienten sind zugelassen, wenn ihr Blutdruck durch Bluthochdruckmedikamente auf =< Grad 1 kontrolliert wird

• Patientinnen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Sind postmenopausal mit der letzten Menstruation mindestens 1 Jahr vor der Registrierung ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie gebärfähig sind

    • Zustimmen, gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden
    • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen) zu spenden

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben = < 7 Tage vor der Registrierung für die Studie
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die für die Studie erforderlichen Verfahren durchzuführen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Chemotherapie oder Immuntherapie < 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Die Patienten dürfen innerhalb dieses Zeitrahmens höchstens 1 Zyklus R-CHOP, Rituximab oder systemische Kortikosteroide erhalten
  • HINWEIS: Wenn der Patient vor Abschluss der Auswaschung registriert wird, muss das Startdatum der Behandlung vor der Registrierung bestätigt werden

• Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem SYK-Inhibitor sind nicht geeignet

  • HINWEIS: Beispiele für SYK-Inhibitoren sind Fostamatinib (R788), Entospletinib (GS-9973), Cerdulatinib (PRT062070) und TAK-659
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) auf TAK-659 oder Bestandteile von R-CHOP sind nicht zulässig

• Patienten mit arzneimittelinduzierter Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erfordern; Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Bildgebung sind nicht förderfähig

  • HINWEIS: Eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit bekanntermaßen positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten dürfen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung keine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben
• Die Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben

• Patienten, die weniger als 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Krebsbehandlung (einschließlich Prüfsubstanzen) oder Strahlentherapie erhalten haben (= < 5-fache Halbwertszeit für großmolekulare Wirkstoffe oder = < 4 Wochen mit Anzeichen einer Krankheitsprogression bei 5-maliger Behandlung). Halbwertszeit > 4 Wochen) sind nicht förderfähig

  • HINWEIS: Patienten können den R-CHOP-Zyklus 1 erhalten
  • HINWEIS: Wenn der Patient vor Abschluss der Auswaschung registriert wird, muss das Startdatum der Behandlung vor der Registrierung bestätigt werden

• Die Verwendung oder der Verzehr folgender Substanzen ist nicht gestattet:

  • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren von P-gp und/oder starke reversible Inhibitoren von CYP3A sind, innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit bekannt ist) oder innerhalb von 7 Tagen (wenn eine vernünftige Halbwertszeit bekannt ist). -Lebensdauer ist unbekannt), vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Der Einsatz dieser Mittel ist während der Studie nicht gestattet
  • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, die bekanntermaßen starke, auf dem CYP3A-Mechanismus basierende Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren und/oder P-gp-Induktoren sind, innerhalb von 7 Tagen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors oder Induktors (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Der Einsatz dieser Mittel ist während der Studie nicht gestattet
  • Grapefruit-haltige Speisen oder Getränke innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beachten Sie, dass Grapefruit-haltige Speisen und Getränke während der Studie verboten sind
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI), =< 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, und Patienten, die sich nicht vollständig von irgendwelchen Komplikationen durch die Operation erholt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die eine systemische Infektion haben, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion (bakteriell, pilzartig oder viral) =< 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Patienten, bei denen ein erhebliches Infektionsrisiko besteht, können zu Beginn der Studienbehandlung eine Prophylaxe gemäß den Anweisungen des Prüfarztes erhalten Diskretion

• Patienten mit einer aktiven sekundären Malignität, die einer Behandlung bedarf, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und zum Zeitpunkt der Registrierung als krankheitsfrei gelten
• Patienten mit bekannter Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder GI-Eingriffen, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von TAK-659 beeinträchtigen könnten, sind nicht förderfähig (dies kann Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten oder Durchfall > Grad 1 trotz unterstützender Therapie umfassen).

• Patienten, die eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden zu Antikrebszwecken =< 7 Tage vor der ersten Dosis von TAK-659 erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Prednison und andere Steroide, die als Teil des R-CHOP-Regimes und als Prämedikation verabreicht werden, sind während der gesamten Studie Ausnahmen. Patienten können vor Beginn der Chemotherapie auch Steroide erhalten, um den Leistungsstatus zu verbessern. In anderen Zusammenhängen ist eine Tagesdosis von 10 mg oralem Prednison oder weniger zulässig. Kortikosteroide zur topischen Anwendung oder in Nasensprays oder Inhalatoren sind erlaubt
• Patienten mit bekannter lymphomatöser Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes an einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Unkontrollierte Lungenerkrankung
  • Aktive ZNS-Erkrankung, die die Studienteilnahme beeinträchtigen würde
  • Aktive Infektion, die eine parenterale systemische Behandlung erfordert
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden

• Patienten mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Aktuelle oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Hinweise auf aktuelle, unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, pulmonale Hypertonie, oder elektrokardiografische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
  • Fridericia korrigierte das QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 475 ms (Frauen) bei einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) während des Untersuchungszeitraums
  • Anomalien im 12-Kanal-EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Veränderungen des Rhythmus und der Intervalle, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden
  • Anomale linksventrikuläre Funktion (Ejektionsfraktion [EF] < 50 %, wie durch Baseline-Echokardiographie [ECHO] angezeigt)
• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis von TAK-659 haben