Kombination af kemoterapi og TAK-659 som frontlinjebehandling til behandling af patienter med højrisiko diffust storcellet B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en patologisk bekræftet diagnose af DLBCL (inklusive DLBCL ikke andet specificeret [NOS], DLBCL germinal center B-celle [GCB] type, DLBCL aktiveret B celle [ABC]/ikke-GCB type, T-celle/histiocyt-rige store B-celle lymfom, højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer og højgradigt B celle lymfom NOS). BEMÆRK: DLBCL transformeret fra lavgradigt lymfom blandt behandlingsnaive patienter eller patienter, der tidligere er behandlet med et ikke-antracyklinholdigt regime, er tilladt
• Patienter kan have gennemført den første cyklus af R-CHOP (off-studie ikke kombineret med TAK-659) =< 21 dage før den første dosis af TAK-659 eller planlægger at modtage den første cyklus af R-CHOP efter registrering

• Patienter skal have mindst én højrisikofunktion, herunder:

  • ABC/ikke-GCB-subtype bestemt ved genekspressionsprofilering eller Hans-algoritme ved immunhistokemi pr. behandlende institutions standarder
  • Høj-mellem- eller højrisikogruppe af National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) med score >= 4, på tidspunktet for diagnosen
  • MYC-genomlejring (ved [fluorescerende in situ hybridisering] FISH)
  • MYC-overekspression ved immunhistokemi (IHC) (>= 40%) og BLC2-overekspression ved IHC (>= 50%) eller
  • Tidligere behandlet transformeret lavgradigt lymfom til storcellet B-celle lymfom med forudgående behandling uden antracyklin
  • BEMÆRK: BCL2 og/eller BCL6 afvigelse er ikke påkrævet for tilmelding, men vurdering for omarrangering af FISH og overekspression af IHC er påkrævet, hvis der er tilstedeværelse af MYC omarrangeret af FISH
• Patienter skal have målbar sygdom (defineret som >= 1,5 cm i diameter) med korreleret fluordeoxyglucose (FDG)-aviditet på positron emission tomografi (PET) scanning med Deauville score på 4 eller 5 på diagnosetidspunktet
• Patienterne skal være kommet sig (dvs. =< grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kræftbehandling, hvis det er relevant
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal >= 1000/mcL (inden for 14 dage før registrering)
• Blodplader >= 75.000/mcl (BEMÆRK: Patienter med knoglemarvsinvolvering kan være kvalificerede med blodplader >= 50.000) (inden for 14 dage før registrering)

• Hæmoglobin >= 8 g/dL (inden for 14 dage før registrering)

  • BEMÆRK: Røde blodlegemer (RBC) og blodpladetransfusion tilladt >= 14 dage før registrering
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage før registrering)
• Kreatininclearance >= 60 ml/min enten som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer) (inden for 14 dage før registrering)
• Lipase =< 1,5 x ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis eller cholecystitis (inden for 14 dage før registrering)
• Amylase =< 1,5 x ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis eller cholecystitis (inden for 14 dage før registrering)

• Patienter skal have blodtryk =< grad 1

  • BEMÆRK: Hypertensive patienter er tilladt, hvis deres blodtryk kontrolleres til =< grad 1 med hypertensiv medicin

• Kvindelige patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier:

  • Er postmenopausale med sidste menstruation mindst 1 år før registrering ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i den fødedygtige alder

    • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og en yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen
    • Accepter ikke at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), skal:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ graviditetstest =< 7 dage før registrering på undersøgelse
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Patienter skal have evnen til at sluge oral medicin
• Patienter skal være villige og i stand til at gennemføre undersøgelseskrævede procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med eksponering for kemoterapi eller immunterapi =< 30 dage før start af undersøgelsesbehandling er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Patienter kan højst modtage 1 cyklus af R-CHOP, rituximab eller systemiske kortikosteroider inden for denne tidsramme
  • BEMÆRK: Hvis patienten er registreret før afslutningen af ​​udvaskningen, skal startdatoen for behandlingen bekræftes før registreringen

• Patienter med tidligere eksponering for en SYK-hæmmer er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Eksempler på SYK-hæmmere inkluderer fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) og TAK-659
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke kvalificerede
• Patienter med kendt overfølsomhed (f. anafylaktiske og anafylaktiske reaktioner) på TAK-659 eller komponenter af R-CHOP er ikke kvalificerede

• Patienter med lægemiddelinduceret pneumonitis i anamnesen, som kræver behandling med steroider; anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screeningsbilleddannelse er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: En historie med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med kendt hepatitis B overfladeantigenpositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion er ikke kvalificerede
• Patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV) er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have fået autolog stamcelletransplantation inden for 6 måneder før registrering
• Patienter må ikke have fået allogen stamcelletransplantation på noget tidspunkt

• Patienter, der har modtaget systemisk anticancerbehandling (inklusive forsøgsmidler) eller strålebehandling mindre end 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (=< 5 gange halveringstid for store molekyler eller =< 4 uger med tegn på sygdomsprogression, hvis 5 gange halveringstid er > 4 uger) er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Patienter kan modtage R-CHOP cyklus 1
  • BEMÆRK: Hvis patienten er registreret før afslutningen af ​​udvaskningen, skal startdatoen for behandlingen bekræftes før registreringen

• Brug eller indtagelse af følgende stoffer er ikke tilladt:

  • Medicin eller kosttilskud, der vides at være hæmmere af P-gp og/eller stærke reversible hæmmere af CYP3A inden for 5 gange hæmmerhalveringstiden (hvis et rimeligt halveringstidsestimat er kendt), eller inden for 7 dage (hvis en rimelig halveringstid) -levetidsestimat er ukendt), før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​disse midler er ikke tilladt under undersøgelsen
  • Medicin eller kosttilskud, der vides at være stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere inden for 7 dage eller inden for 5 gange hæmmer- eller inducerhalveringstiden (alt efter hvad der er længst), før den første dosis af studiemedicin. Brugen af ​​disse midler er ikke tilladt under undersøgelsen
  • Grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk, at mad og drikkevarer, der indeholder grapefrugt, er forbudt under undersøgelsen
• Patienter, der har fået foretaget en større operation, efter principal investigator (PI) skøn, =< 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og de, der ikke er kommet sig fuldstændigt fra nogen komplikationer fra operationen, er ikke kvalificerede

• Patienter, der har systemisk infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion (bakteriel, svampe eller viral) =< 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Patienter, der er i væsentlig risiko for at udvikle en infektion, kan modtage profylakse ved starten af ​​undersøgelsesbehandlingen pr. investigator? skøn

• Patienter med en aktiv sekundær malignitet, der kræver behandling, er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Patienter med ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion og anses for sygdomsfri på registreringstidspunktet
• Patienter med kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance af TAK-659, er ikke kvalificerede (dette kan omfatte besvær med at sluge tabletter eller diarré > grad 1 trods understøttende behandling)

• Patienter, der modtog behandling med højdosis kortikosteroider til anticancerformål =< 7 dage før den første dosis af TAK-659, er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Prednison og andre steroider givet som en del af R-CHOP-kuren og som præmedicinering er undtagelser i hele undersøgelsen. Patienter kan også modtage steroider før start af kemoterapi for at forbedre præstationsstatus. I andre sammenhænge er daglig dosis svarende til 10 mg oral prednison eller mindre tilladt. Kortikosteroider til topisk brug eller i næsespray eller inhalatorer er tilladt
• Patienter, der har kendt lymfomatøs involvering i centralnervesystemet (CNS), er ikke kvalificerede

• Patienter, der har en ukontrolleret sammenfaldende sygdom, er efter investigatorens mening, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende, ikke berettigede:

  • Ukontrolleret lungesygdom
  • Aktiv CNS-sygdom, der ville forstyrre studiedeltagelsen
  • Aktiv infektion, der kræver parenteral systemisk behandling
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter

• Patienter med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande er udelukket:

  • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidlet
  • Nuværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
  • Evidens for aktuelle, ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder hjertearytmier, angina, pulmonal hypertension eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem
  • Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (mænd) eller > 475 msek (kvinder) på en 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) under screeningsperioden
  • Abnormiteter på 12-aflednings-EKG, herunder, men ikke begrænset til, ændringer i rytme og intervaller, som efter investigators mening anses for at være klinisk signifikante
  • Unormal venstre ventrikelfunktion (ejektionsfraktion [EF] < 50 %, som angivet ved baseline ekkokardiografi [ECHO])
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af TAK-659