Combinazione di chemioterapia e TAK-659 come trattamento di prima linea nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di DLBCL (inclusi DLBCL non altrimenti specificato [NAS], DLBCL tipo a cellule B del centro germinale [GCB], DLBCL a cellule B attivate [ABC]/tipo non-GCB, cellule T/ricchi di istiociti grandi linfoma a cellule B, linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 e linfoma a cellule B di alto grado NOS). NOTA: è consentito il DLBCL trasformato da linfoma di basso grado tra pazienti naive al trattamento o pazienti precedentemente trattati con un regime non contenente antraciclina
• I pazienti possono aver completato il primo ciclo di R-CHOP (fuori dallo studio non combinato con TAK-659) = < 21 giorni prima della prima dose di TAK-659 o pianificare di ricevere il primo ciclo di R-CHOP dopo la registrazione

• I pazienti devono avere almeno una caratteristica ad alto rischio, tra cui:

  • Sottotipo ABC/non GCB determinato dalla profilazione dell'espressione genica o dall'algoritmo Hans mediante immunoistochimica secondo gli standard dell'istituto di trattamento
  • Gruppo ad alto rischio intermedio o ad alto rischio secondo il National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) con punteggio >= 4, al momento della diagnosi
  • Riarrangiamento del gene MYC (tramite [ibridazione in situ fluorescente] FISH)
  • Sovraespressione di MYC mediante immunoistochimica (IHC) (>= 40%) e sovraespressione di BLC2 mediante IHC (>= 50%) o
  • Linfoma di basso grado trasformato precedentemente trattato in linfoma a grandi cellule B con trattamento precedente che non includeva un'antraciclina
  • NOTA: l'aberrazione di BCL2 e/o BCL6 non è richiesta per l'iscrizione, ma sono necessarie la valutazione per il riarrangiamento mediante FISH e la sovraespressione mediante IHC se è presente la presenza di MYC riorganizzato mediante FISH
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (definita come >= 1,5 cm di diametro) con avidità di fluorodesossiglucosio (FDG) correlata alla tomografia a emissione di positroni (PET) con punteggio di Deauville di 4 o 5 al momento della diagnosi
• I pazienti devono essersi ripresi (cioè =< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente terapia antitumorale, se applicabile
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 75.000/mcl (NOTA: i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo possono essere idonei con piastrine >= 50.000) (entro 14 giorni prima della registrazione)

• Emoglobina >= 8 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • NOTA: la trasfusione di globuli rossi (RBC) e piastrine è consentita >= 14 giorni prima della registrazione
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina >= 60 mL/min o come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o basato sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Lipasi = < 1,5 x ULN senza sintomi clinici indicativi di pancreatite o colecistite (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Amilasi = < 1,5 x ULN senza sintomi clinici suggestivi di pancreatite o colecistite (entro 14 giorni prima della registrazione)

• I pazienti devono avere una pressione arteriosa = < grado 1

  • NOTA: I pazienti ipertesi sono ammessi se la loro pressione arteriosa è controllata a =< grado 1 da farmaci per l'ipertensione

• Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

  • Sono in postmenopausa con l'ultimo periodo mestruale almeno 1 anno prima della registrazione OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

  • Se sono in età fertile

    • Accettare di praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e un ulteriore metodo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme
    • Accetta di non donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), devono:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo = <7 giorni prima della registrazione allo studio
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire farmaci per via orale
• I pazienti devono essere disposti e in grado di completare le procedure richieste dallo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti con esposizione a chemioterapia o immunoterapia = < 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio non sono ammissibili

  • NOTA: i pazienti possono ricevere al massimo 1 ciclo di R-CHOP, rituximab o corticosteroidi sistemici entro questo lasso di tempo
  • NOTA: se il paziente è registrato prima del completamento del lavaggio, la data di inizio del trattamento dovrà essere confermata prima della registrazione

• I pazienti con precedente esposizione a un inibitore SYK non sono idonei

  • NOTA: Esempi di inibitori SYK includono fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) e TAK-659
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate o metastasi leptomeningee non sono ammissibili
• Pazienti con nota ipersensibilità (ad es. reazioni anafilattiche e anafilattoidi) a TAK-659 o componenti di R-CHOP non sono ammissibili

• Pazienti con anamnesi di polmonite indotta da farmaci che richiedono trattamento con steroidi; storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva all'imaging di screening non sono ammissibili

  • NOTA: è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• I pazienti con positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o con infezione da epatite C attiva nota o sospetta non sono idonei
• I pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei
• I pazienti non devono aver subito un trapianto autologo di cellule staminali nei 6 mesi precedenti la registrazione
• I pazienti non devono essere mai stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico (inclusi agenti sperimentali) o radioterapia meno di 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (=< 5 volte l'emivita per agenti a grandi molecole o =< 4 settimane con evidenza di progressione della malattia se 5 volte l'emivita è > 4 settimane) non sono ammissibili

  • NOTA: i pazienti possono ricevere R-CHOP ciclo 1
  • NOTA: se il paziente è registrato prima del completamento del lavaggio, la data di inizio del trattamento dovrà essere confermata prima della registrazione

• Non è consentito l'uso o il consumo delle seguenti sostanze:

  • Farmaci o integratori noti per essere inibitori della P-gp e/o forti inibitori reversibili del CYP3A entro 5 volte l'emivita dell'inibitore (se è nota una ragionevole stima dell'emivita) o entro 7 giorni (se una ragionevole emivita -la stima della vita è sconosciuta), prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio
  • Farmaci o integratori noti per essere forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp entro 7 giorni o entro 5 volte l'emivita dell'inibitore o dell'induttore (a seconda di quale sia il più lungo), prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio
  • Alimenti o bevande contenenti pompelmo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Si noti che durante lo studio sono vietati cibi e bevande contenenti pompelmo
• I pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, a discrezione del ricercatore principale (PI), =< 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e coloro che non si sono ripresi completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico non sono idonei

• I pazienti con infezione sistemica che richiedono terapia antibiotica parenterale o altra infezione grave (batterica, fungina o virale) = < 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio non sono idonei

  • NOTA: i pazienti che sono a rischio sostanziale di sviluppare un'infezione possono ricevere la profilassi all'inizio del trattamento in studio per sperimentatore riservatezza

• I pazienti con un tumore maligno secondario attivo che richiede un trattamento non sono ammissibili

  • NOTA: i pazienti con tumore cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa e sono considerati liberi da malattia al momento della registrazione
• I pazienti con malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di TAK-659 non sono idonei (questo può includere difficoltà a deglutire compresse o diarrea> grado 1 nonostante la terapia di supporto)

• I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi per scopi antitumorali = <7 giorni prima della prima dose di TAK-659 non sono idonei

  • NOTA: il prednisone e altri steroidi somministrati come parte del regime R-CHOP e come premedicazioni sono eccezioni in tutto lo studio. I pazienti possono anche ricevere steroidi prima di iniziare la chemioterapia per migliorare il performance status. In altri contesti, è consentita una dose giornaliera equivalente a 10 mg di prednisone per via orale o meno. Sono consentiti i corticosteroidi per uso topico o in spray nasale o inalatori
• I pazienti con coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale (SNC) non sono idonei

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata, secondo il parere dello sperimentatore, incluso, ma non limitato a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Malattia polmonare incontrollata
  • Malattia attiva del sistema nervoso centrale che interferirebbe con la partecipazione allo studio
  • Infezione attiva che richiede trattamento sistemico parenterale
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga possa interferire con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio

• Sono esclusi i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari:

  • - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Attuale o pregressa insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
  • Evidenza di condizioni cardiovascolari in corso e non controllate tra cui aritmie cardiache, angina, ipertensione polmonare o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo
  • Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) > 450 millisecondi (msec) (uomini) o > 475 msec (donne) su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) durante il periodo di screening
  • Anomalie dell'ECG a 12 derivazioni incluse, ma non limitate a, variazioni del ritmo e degli intervalli che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono considerate clinicamente significative
  • Funzione ventricolare sinistra anormale (frazione di eiezione [EF] <50%, come indicato dall'ecocardiografia al basale [ECHO])
• Pazienti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose di TAK-659