Chimiothérapie combinée et TAK-659 comme traitement de première intention dans le traitement des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B à haut risque

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé de DLBCL (y compris le DLBCL non spécifié [NOS], le DLBCL de type B du centre germinal [GCB], le DLBCL activé par les cellules B [ABC]/de type non-GCB, les cellules T/riches en histiocytes de grande taille). lymphome à cellules B, lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 et lymphome à cellules B de haut grade NOS). REMARQUE : les DLBCL transformés à partir d'un lymphome de bas grade chez les patients naïfs de traitement ou les patients précédemment traités avec un régime ne contenant pas d'anthracycline sont autorisés
• Les patients peuvent avoir terminé le premier cycle de R-CHOP (hors étude non combinée avec TAK-659) =< 21 jours avant la première dose de TAK-659 ou prévoient de recevoir le premier cycle de R-CHOP après l'enregistrement

• Les patients doivent présenter au moins une caractéristique à haut risque, notamment :

  • Sous-type ABC / non-GCB déterminé par profilage de l'expression génique ou algorithme de Hans par immunohistochimie selon les normes de l'établissement de traitement
  • Groupe à risque élevé ou intermédiaire selon le National Comprehensive Cancer Network - International Pronostic Index (NCCN-IPI) avec un score >= 4, au moment du diagnostic
  • Réarrangement du gène MYC (par [hybridation fluorescente in situ] FISH)
  • Surexpression de MYC par immunohistochimie (IHC) (>= 40%) et surexpression de BLC2 par IHC (>= 50%) ou
  • Lymphome de bas grade transformé préalablement traité en lymphome à grandes cellules B avec un traitement antérieur ne comprenant pas d'anthracycline
  • REMARQUE : Les aberrations BCL2 et/ou BCL6 ne sont pas requises pour l'inscription, mais l'évaluation du réarrangement par FISH et de la surexpression par IHC est requise s'il y a présence de MYC réarrangé par FISH
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (définie comme> = 1,5 cm de diamètre) avec une avidité corrélée au fluorodésoxyglucose (FDG) sur la tomographie par émission de positrons (TEP) avec un score de Deauville de 4 ou 5 au moment du diagnostic
• Les patients doivent avoir récupéré (c'est-à-dire =< toxicité de grade 1) des effets réversibles d'un traitement anticancéreux antérieur, le cas échéant
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Les patients doivent présenter un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1000/mcL (dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Plaquettes >= 75 000/mcl (REMARQUE : les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse peuvent être éligibles avec des plaquettes >= 50 000) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

• Hémoglobine >= 8 g/dL (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

  • REMARQUE : Transfusion de globules rouges et de plaquettes autorisée >= 14 jours avant l'enregistrement
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Clairance de la créatinine >= 60 ml/min, estimée par l'équation de Cockcroft-Gault ou basée sur la collecte d'urine (12 ou 24 heures) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Lipase = < 1,5 x LSN sans symptômes cliniques évoquant une pancréatite ou une cholécystite (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Amylase = < 1,5 x LSN sans symptômes cliniques évoquant une pancréatite ou une cholécystite (dans les 14 jours précédant l'inscription)

• Les patients doivent avoir une pression artérielle =< grade 1

  • REMARQUE : Les patients hypertendus sont autorisés si leur tension artérielle est contrôlée à =< grade 1 par des médicaments hypertenseurs

• Les patientes doivent répondre à au moins un des critères suivants :

  • Êtes ménopausée avec la dernière période menstruelle au moins 1 an avant l'inscription OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU

  • S'ils sont en âge de procréer

    • Accepter de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et une méthode supplémentaire efficace (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble
    • Accepter de ne pas donner d'ovules (ovules) au cours de cette étude ou 180 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude

• Les patients masculins, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), doivent :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 180 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude
• La femme en âge de procréer (FOCBP) doit avoir un test de grossesse négatif = < 7 jours avant l'inscription à l'étude
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des médicaments par voie orale
• Les patients doivent être disposés et capables d'effectuer les procédures requises par l'étude

Critère d'exclusion:

• Les patients ayant été exposés à la chimiothérapie ou à l'immunothérapie = < 30 jours avant le début du traitement à l'étude ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : Les patients peuvent recevoir au plus 1 cycle de R-CHOP, de rituximab ou de corticostéroïdes systémiques pendant cette période.
  • REMARQUE : Si le patient est enregistré avant la fin du lavage, la date de début du traitement devra être confirmée avant l'enregistrement.

• Les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de SYK ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : Des exemples d'inhibiteurs de SYK incluent le fostamatinib (R788), l'entosplétinib (GS-9973), le cerdulatinib (PRT062070) et le TAK-659
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des métastases leptoméningées ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypersensibilité connue (par ex. réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) au TAK-659 ou aux composants de R-CHOP ne sont pas éligibles

• Patients ayant des antécédents de pneumopathie d'origine médicamenteuse nécessitant un traitement aux stéroïdes ; les antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active à l'imagerie de dépistage ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients dont l'antigène de surface de l'hépatite B est positif ou dont l'hépatite C active est connue ou suspectée ne sont pas éligibles
• Les patients dont on sait qu'ils sont positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas avoir subi de greffe autologue de cellules souches dans les 6 mois précédant l'enregistrement
• Les patients ne doivent avoir subi aucune greffe allogénique de cellules souches

• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique (y compris les agents expérimentaux) ou une radiothérapie moins de 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude (=< 5 fois la demi-vie pour les agents à grandes molécules ou = < 4 semaines avec signes de progression de la maladie si 5 fois la demi-vie est > 4 semaines) ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : les patients peuvent recevoir le cycle 1 de R-CHOP
  • REMARQUE : Si le patient est enregistré avant la fin du lavage, la date de début du traitement devra être confirmée avant l'enregistrement.

• L'utilisation ou la consommation des substances suivantes n'est pas autorisée :

  • Médicaments ou suppléments connus pour être des inhibiteurs de la P-gp et/ou des inhibiteurs puissants et réversibles du CYP3A dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur (si une estimation raisonnable de la demi-vie est connue) ou dans les 7 jours (si une demi-vie raisonnable -l'estimation de la durée de vie est inconnue), avant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude
  • Médicaments ou suppléments connus pour être de puissants inhibiteurs basés sur le mécanisme du CYP3A ou de puissants inducteurs du CYP3A et/ou des inducteurs de la P-gp dans les 7 jours, ou dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur ou de l'inducteur (selon la plus longue), avant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude
  • Aliments ou boissons contenant du pamplemousse dans les 5 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Notez que les aliments et les boissons contenant du pamplemousse sont interdits pendant l'étude
• Les patients qui subissent une intervention chirurgicale majeure, à la discrétion de l'investigateur principal (PI), = < 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et ceux qui ne se sont pas complètement rétablis des complications de la chirurgie ne sont pas éligibles

• Les patients qui ont une infection systémique nécessitant une antibiothérapie parentérale ou une autre infection grave (bactérienne, fongique ou virale) = < 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : Les patients qui présentent un risque substantiel de développer une infection peuvent recevoir une prophylaxie au début du traitement à l'étude par l'investigateur. discrétion

• Les patients atteints d'une tumeur maligne secondaire active nécessitant un traitement ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète et sont considérés comme indemnes au moment de l'inscription.
• Les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale (GI) connue ou d'une procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du TAK-659 ne sont pas éligibles (cela peut inclure des difficultés à avaler des comprimés ou une diarrhée> grade 1 malgré un traitement de soutien)

• Les patients ayant reçu un traitement avec des corticostéroïdes à forte dose à des fins anticancéreuses = < 7 jours avant la première dose de TAK-659 ne sont pas éligibles

  • REMARQUE : La prednisone et les autres stéroïdes administrés dans le cadre du régime R-CHOP et en tant que prémédication sont des exceptions tout au long de l'étude. Les patients peuvent également recevoir des stéroïdes avant de commencer la chimiothérapie pour améliorer l'état de leurs performances. Dans d'autres contextes, une dose quotidienne équivalente à 10 mg de prednisone par voie orale ou moins est autorisée. Les corticostéroïdes à usage topique ou en vaporisateur nasal ou inhalateurs sont autorisés
• Les patients qui ont une atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles

• Les patients qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, de l'avis de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants, ne sont pas éligibles :

  • Maladie pulmonaire non contrôlée
  • Maladie active du SNC qui interférerait avec la participation à l'étude
  • Infection active nécessitant un traitement systémique parentéral
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les critères d'évaluation de l'étude

• Les patients atteints de l'une des affections cardiovasculaires suivantes sont exclus :

  • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Actuel ou antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Preuve de conditions cardiovasculaires actuelles non contrôlées, y compris les arythmies cardiaques, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire ou des preuves électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) (hommes) ou > 475 msec (femmes) sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations pendant la période de dépistage
  • Anomalies sur l'ECG à 12 dérivations, y compris, mais sans s'y limiter, les changements de rythme et d'intervalles qui, de l'avis de l'investigateur, sont considérés comme cliniquement significatifs
  • Fonction ventriculaire gauche anormale (fraction d'éjection [FE] < 50 %, comme indiqué par l'échocardiographie de référence [ECHO])
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose de TAK-659