関節リウマチにおけるトシリズマブの治療薬モニタリング

はじめにおよび理論的根拠 関節リウマチ (RA) は、対称性多発性関節炎を伴う慢性炎症性疾患です。 RA で役割を果たすサイトカインの 1 つは、インターロイキン 6 (IL-6)(1;2) です。 トシリズマブは、IL-6 受容体 (IL-6R) を標的とするヒト化モノクローナル抗体であり、RA の炎症と症状の軽減に有効であることが証明されています。 トシリズマブの静脈内投与 (IV) は、RA 患者に対して 4 週間ごとに 8 mg/kg の標準用量で欧州医療機関 (EMA) によって承認されています。 FDA は、4 週間ごとに 4 mg/kg の標準用量を承認しましたが、用量を 8 mg/kg に増やす可能性があります。 これは、8 mg/kg で治療された患者の一部が過度に暴露されているかどうかという疑問を提起します.

以前に、8 mg/kg で広範囲の血清トシリズマブ濃度が得られることが示されましたが、IL-6 シグナル伝達を阻害し、CRP レベルを正常化するには 1 mg/L を超える血清濃度で十分であると報告されています (CRP ≤ 10 mg /L)、全身の IL-6R 遮断を示唆している (3;4)。 以前の研究では、トシリズマブ濃度の中央値は 24 週間の治療後に 10.6 mg/L であり、かなりの割合の患者がトシリズマブに過剰にさらされている可能性が高いことを示唆しています (4)。 最近の研究では、アダリムマブ治療を受けた RA 患者では、投与間隔を延長することで、高血清薬物濃度によって定義される過剰曝露を減らすことができることが示されました (5)。 トシリズマブ濃度の幅広い変動と一定の血清トラフ濃度での十分な標的遮断は、過剰暴露を減らす同様のアプローチがトシリズマブ治療でも可能であることを示唆しています。 さらに、Levi らは、28 関節 (DAS28) を使用した疾患活動性スコアの改善が 2 ～ 5 μg/ml の C50 (効果の 50% が達成される濃度) と関連していることを示しました。 （8）したがって、患者は有効性を低下させることなく5 mg / Lの濃度を目指して用量を減らすことができると予想されます。 以前の研究では、患者の約 70% が 5 mg/L を超えるトシリズマブ濃度を持っていたため、用量を減らすことができる可能性があります (3)。

高額な薬剤費と、場合によっては有害事象のリスクを考慮すると、過度の暴露を減らすことが必要です。 したがって、私たちの目的は、トシリズマブ治療を受けた RA 患者の疾患活動性に影響を与えることなく、過度の露出を減らすことができるかどうかを研究することです。 各患者で 5 mg/L のトシリズマブ濃度を達成するために、用量を減らすアルゴリズムを開発しました。

目的 主な目的: 20 週間の追跡調査後、ベースラインでの血清トラフ値に従ってトシリズマブの用量を減らすことの実現可能性を評価すること。

副次的な目的: 20 週間の追跡調査後にトシリズマブ濃度が 5 mg/L を超える、トシリズマブ治療を受けた RA 患者における減量アルゴリズムを評価すること。

研究デザイン 少なくとも 24 週間、4 週間ごとにトシリズマブ IV で治療された RA 患者における二重盲検無作為化対照パイロット研究。 患者は、テルアビブ ソウラスキー医療センターのリウマチ科の外来診療所でトシリズマブの注入を受けます。 治療はリウマチ専門医の裁量で行われます。患者は、単剤療法として、または付随する DMARD 療法またはプレドニゾンと組み合わせて、トシリズマブ治療を受けることができます。 インフォームド コンセントが与えられた後、トシリズマブ トラフ濃度が決定され、5 mg/L を超える濃度の患者は、減量またはトシリズマブ投与の継続に無作為に割り当てられます (2:1 の比率)。 濃度が 5 mg/L 未満の患者は、スクリーニング来院時に受けた用量を継続します。 含まれるすべての患者は、トシリズマブの濃度、治療群、または投薬の調整に関係なく、20週間のフォローアップを受けます。 臨床データは、ベースライン訪問時、およびその後 12 週間、20 週間で収集されます。 血液サンプルは、注入ごとに、すなわちベースライン時とその後4、8、12、16、および20週間で収集されます。

研究訪問は、トシリズマブ注入と同じ日に行われます。 20週間のフォローアップで臨床/検査評価と注入を行った後、割り当てが明らかになります。 これにより、治療中のリウマチ専門医は、患者と相談して、研究段階で与えられた用量を継続するか、用量を変更するかを決定できます。

介入 介入群に割り当てられた 5 mg/L を超えるトシリズマブ濃度の患者は、ベースライン来院時にトシリズマブの用量を減らします。 集団薬物動態 (PK) モデルを使用して、各患者が 5 mg/L (範囲 4 ～ 6 mg/L) のトシリズマブ濃度を達成するために必要な用量を計算するための用量削減アルゴリズムが開発されています。 表 1 に示すように、減量はスクリーニング来院時に測定されたトシリズマブ濃度に依存します。 患者は、数回の注入後の血清濃度を評価するために 20 週間追跡されます。

表1。 減量アルゴリズム トシリズマブ濃度*、mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 減量‡、% 60 50 40 30 15

*スクリーニング訪問時に測定された血清トラフ濃度。 ‡スクリーニング訪問時の処方用量と比較した用量減少率。

5. 被験者の治療 5.1 研究的治療 介入群に割り当てられた患者は、ベースライン訪問時 (0 週目) に用量を減らし、20 週間のフォローアップまでその用量を維持します。 減量は、スクリーニング訪問時に測定されたトシリズマブの血清濃度に依存し、減量アルゴリズムに従って計算されます (「研究デザイン」で説明されているように)。

5.2 治療逃避 フレアの場合、治療を変更することができます (研究手順の小見出し「フレア基準」で定義)。 この場合、患者の盲検を解除してリウマチ専門医を治療することなく、元の用量が患者に投与されます。 発赤が 4 週間後も続く場合は、治療を担当するリウマチ専門医と相談して治療を調整します。 これも; DMARDまたはNSAIDの投与量を増やす、グルココルチコイドを追加する、または別の生物学的/抗リウマチ薬に切り替える. 患者または医師が元の線量の回復を望んでいるが、フレア基準が満たされていない場合、これはプロトコル違反として記録されます。

6. 方法 6.1 無作為化、盲検化、および治療の割り当て 無作為化の割り当て比率は 2:1 になります (治療薬モニタリングと標準治療)。 ランダム化手順: オンライン プログラムによって生成される可変ブロック サイズ (ブロックあたり 2 ～ 4) によるブロックのランダム化。 変数ブロックを使用して、治療中のリウマチ専門医と参加者が研究後に盲検化されたときに参加者の割り当てが予測できないようにします。 研究中、患者、医師、看護師、および研究者は、薬物濃度と治療の割り当てについて盲検化されます。 研究のための注入は、無作為化番号に基づいて、指定された部門の看護師によって準備されます。 薬剤の物理的外観は、参加患者と研究スタッフの盲検化を可能にするために同じになります。 割り当ての隠蔽: ランダム化リストは、Reade の独立した同僚とバックアップの独立した同僚によって管理される Excel ドキュメントです。

試験手順 スクリーニングにおいて、患者は適格性についてチェックされ、インフォームドコンセントに署名され、その後、トシリズマブ濃度が決定される。 以下にリストされている評価は、ベースライン (0 週)、およびその後 12 および 20 週に実行されます。 血液サンプルは、注入ごとに、すなわちベースライン時とその後4、8、12、16、および20週間で収集されます。 （疑わしい）再燃の場合は、通常の訪問時と同じ評価を行うために、追加の訪問が計画されます。 -100 スケール)、医師のグローバル VAS (0 ～ 100 スケール)、患者のグローバル疾患活動性 VAS (0 ～ 100 スケール)。 機能状態は、患者指標データ 3 (RAPID-3) の定期的な評価に含まれる簡易健康評価アンケート (sHAQ) で評価されます。 DAS28-ESR、SDAI、および CDAI は、訪問ごとに計算されます。

安全性 患者は、過去 3 か月間の (重大な) 有害事象 (AE) について尋ねられます。 これは、審査官によって、指定されたアンケート用紙に記録されます。 イベントの性質、深刻さ、期間、ローカリゼーション、および結果が記録されます。

臨床検査 赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP）、全血球数（Hb、Ht、白血球数、血小板）、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が測定されます。 トシリズマブ濃度をトラフ時およびピーク時でそれぞれ測定するために、各注入の前および注入の15分後に血清用の血液サンプル(5ml)を採取する。 トシリズマブ濃度 (スクリーニングサンプルを除く) は、研究の最後に 1 つのバッチで測定されます。

その他の変数 ベースラインで記録されるその他の変数は次のとおりです。年齢、性別、疾患の期間、免疫グロブリン M (IgM) リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチドの状態、びらん性疾患の存在、長さと体重、現在の投薬、DMARD および NSAID に関する投薬歴治療、プレドニゾンおよび生物学的使用。 治療薬モニタリング（TDM）および現在の研究手順に対する患者の視点は、最初と最後の訪問中に尋ねられ、記録されます。

フレア基準 フレアは、来院間の DAS28 の増加が 1.2 を超える場合 (現在の DAS28 ≧ 3.2 の場合は 0.6 を超える場合)、および/または DMARD が増加した場合、または DMARD および/またはトリアムシノロン治療が追加された場合 (筋肉内または関節内の両方) として定義されます。 ）。 臨床的および検査室での評価は、患者が再燃について検査される瞬間に行われます。

投薬：

DMARDまたはNSAID療法の変更とグルココルチコイドの使用に特に注意して、現在の薬物使用を訪問ごとに尋ねます。 研究期間中、すべてのリウマチ共投薬を変更しないことを目的としています。 ただし、最近のDAS28スコアが報告された場合、パラセタモール（アセトアミノフェン）、トラマドール、NSAID、経口グルココルチコイド、メチルプレドニゾン（デポメドロール）、トリアムシノロン（ケナコート）、およびDMARDの使用の変更は、この研究中に許可されます. 訪問のたびに、患者はこれらの薬の使用について尋ねられます。 同時投薬の変更は、治療するリウマチ専門医の裁量に任されていますが、最近の DAS28 スコアのない治療の変更は、プロトコル違反として記録されます。

6.2 治療を中止した被験者のフォローアップ 治療を中止した患者のフォローアップは、研究の一部になります。 患者は、20週間のフォローアップを完了するよう求められます。

6.3 研究の早期終了 患者の安全が保証できなくなった場合、研究は早期に終了します。