Monitoreo farmacológico terapéutico de tocilizumab en artritis reumatoide

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica con poliartritis simétrica. Una de las citocinas que intervienen en la AR es la interleucina-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al receptor de IL-6 (IL-6R) y ha demostrado ser eficaz para reducir la inflamación y los síntomas de la AR. El tocilizumab por vía intravenosa (IV) está aprobado por la Agencia Médica Europea (EMA) en una dosis estándar de 8 mg/kg cada 4 semanas para pacientes con AR. La FDA aprobó una dosis estándar de 4 mg/kg cada 4 semanas, con la posibilidad de aumentar la dosis a 8 mg/kg. Esto plantea la cuestión de si una proporción de pacientes tratados con 8 mg/kg están sobreexpuestos.

Previamente, se demostró que 8 mg/kg dan como resultado una amplia gama de concentraciones séricas de tocilizumab, aunque se informa que las concentraciones séricas superiores a 1 mg/l son suficientes para inhibir la señalización de IL-6 y normalizar los niveles de CRP (CRP ≤ 10 mg /L), lo que sugiere un bloqueo sistémico de IL-6R (3;4). En un estudio anterior, la mediana de la concentración de tocilizumab fue de 10,6 mg/l después de 24 semanas de tratamiento, lo que sugiere que es probable que una proporción sustancial de pacientes esté sobreexpuesta a tocilizumab (4). Un estudio reciente mostró que la sobreexposición, definida por una alta concentración sérica del fármaco, puede reducirse en pacientes con AR tratados con adalimumab al prolongar el intervalo de dosis (5). La amplia variación en las concentraciones de tocilizumab y el suficiente bloqueo del objetivo a una concentración sérica mínima fija sugiere que también es posible un enfoque similar para reducir la sobreexposición en el tratamiento con tocilizumab. Además, Levi y sus colegas demostraron mejoras en la puntuación de actividad de la enfermedad utilizando 28 articulaciones (DAS28) asociadas con una C50 (concentración a la que se alcanza el 50 % del efecto) entre 2 y 5 µg/ml. (8) Por lo tanto, esperamos que los pacientes puedan reducir la dosis con el objetivo de una concentración de 5 mg/l sin reducir la eficacia. Alrededor del 70 % de los pacientes tenían una concentración de tocilizumab superior a 5 mg/L en un estudio anterior y potencialmente pueden reducir la dosis (3).

Es necesario reducir la sobreexposición a la luz de los altos costos de los medicamentos y, posiblemente, el riesgo de eventos adversos. Por lo tanto, nuestro objetivo es estudiar si se puede reducir la sobreexposición sin afectar la actividad de la enfermedad en pacientes con AR tratados con tocilizumab. Hemos desarrollado un algoritmo para reducir la dosis con el fin de conseguir una concentración de tocilizumab de 5 mg/L en cada paciente.

OBJETIVOS Objetivo primario: Evaluar la factibilidad de reducir la dosis de tocilizumab según los niveles mínimos séricos al inicio del estudio, luego de 20 semanas de seguimiento.

Objetivo secundario: Evaluar el algoritmo de reducción de dosis en pacientes con AR tratados con tocilizumab con concentraciones de tocilizumab superiores a 5 mg/L después de 20 semanas de seguimiento.

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio piloto controlado aleatorio doble ciego en pacientes con AR tratados con tocilizumab IV cada cuatro semanas durante al menos 24 semanas. Los pacientes recibirán su infusión de tocilizumab en la clínica ambulatoria del departamento de Reumatología en el centro médico Tel Aviv Sourasky. El tratamiento quedará a criterio del reumatólogo tratante; los pacientes pueden recibir tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con tratamiento concomitante con DMARD o prednisona. Después de dar el consentimiento informado, se determinará la concentración mínima de tocilizumab y aquellos pacientes con una concentración superior a 5 mg/l se asignarán aleatoriamente (proporción 2:1) a una reducción de la dosis o a la continuación de su dosis de tocilizumab. Los pacientes con concentraciones por debajo de 5 mg/L continuarán con la dosis que recibieron en la visita de selección. Todos los pacientes incluidos tendrán un seguimiento de 20 semanas independientemente de la concentración de tocilizumab, el brazo de tratamiento o los ajustes de medicación. Los datos clínicos se recopilan en la visita inicial ya las 12 y 20 semanas posteriores. Se recogen muestras de sangre en cada infusión, es decir, al inicio del estudio ya las 4, 8, 12, 16 y 20 semanas después.

La visita del estudio tendrá lugar el mismo día de la infusión de tocilizumab. Después de realizar las evaluaciones clínicas/de laboratorio y la infusión a las 20 semanas de seguimiento, se revelará la asignación. Esto permite al reumatólogo tratante, en consulta con el paciente, decidir si continuar con la dosis dada durante la fase de estudio o cambiar la dosis.

Intervención Aquellos pacientes con una concentración de tocilizumab superior a 5 mg/L, que sean asignados al grupo de intervención, reducirán la dosis de tocilizumab en la visita basal. Se desarrolla un algoritmo de reducción de dosis, utilizando un modelo de farmacocinética (PK) poblacional, para calcular la dosis necesaria para que cada paciente alcance una concentración de tocilizumab de 5 mg/L (rango 4-6 mg/L). Como se muestra en la Tabla 1, la reducción de la dosis depende de la concentración de tocilizumab medida en la visita de selección. Los pacientes son seguidos durante 20 semanas para evaluar la concentración sérica después de varias infusiones.

Tabla 1. Algoritmo de reducción de dosis Concentración de tocilizumab*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Reducción de dosis‡, % 60 50 40 30 15

*Concentración sérica mínima medida en la visita de selección. ‡Porcentaje de reducción de la dosis en comparación con la dosis prescrita en la visita de selección.

5. TRATAMIENTO DE SUJETOS 5.1 Tratamiento en investigación Aquellos pacientes que se asignan al grupo de intervención reducirán la dosis en la visita inicial (semana 0) y mantendrán esa dosis hasta las 20 semanas de seguimiento. La dosis reducida depende de la concentración sérica de tocilizumab, medida en la visita de selección, y se calcula de acuerdo con el algoritmo de reducción de dosis (como se describe en el "diseño del estudio").

5.2 Medicación de escape El tratamiento se puede cambiar en caso de brote (definido en el subtítulo "criterios de brote" en los procedimientos del estudio). En este caso, se administra la dosis original al paciente, sin desenmascarar a los pacientes y al reumatólogo tratante. Si el brote persiste después de 4 semanas, se ajustará el tratamiento en consulta con el reumatólogo tratante. Esto incluye; aumentar la dosis de FARME o AINE, añadir glucocorticoides o cambiar a otro fármaco biológico/antirreumático. Si el paciente o el médico desea restablecer la dosis original, pero no se cumplen los criterios de exacerbación, se registrará como una violación del protocolo.

6. MÉTODOS 6.1 Asignación al azar, cegamiento y tratamiento La relación de asignación al azar será 2:1 (monitorización de fármacos versus atención estándar). Procedimiento de aleatorización: aleatorización de bloques con tamaños de bloque variables (2 a 4 por bloque) generados por un programa en línea. Los bloques variables se utilizan para garantizar que la asignación de los participantes no sea predecible cuando el reumatólogo tratante y el participante no estén cegados después del estudio. Durante el estudio, los pacientes, los médicos, las enfermeras y los investigadores no conocen las concentraciones de los medicamentos ni la asignación del tratamiento. Las infusiones para el estudio serán preparadas por la enfermera departamental designada según el número de aleatorización. La apariencia física del medicamento será la misma para permitir el cegamiento de los pacientes participantes y del personal del estudio. Ocultamiento de asignación: la lista de aleatorización es un documento de Excel administrado por un compañero de trabajo independiente de Reade y un compañero de trabajo independiente de respaldo.

Procedimientos del estudio En la selección, se comprobará la elegibilidad de los pacientes, se firmará el consentimiento informado y, posteriormente, se determinará la concentración de tocilizumab. Las evaluaciones enumeradas a continuación se realizarán al inicio (semana 0) y 12 y 20 semanas después. Se recogen muestras de sangre en cada infusión, es decir, al inicio del estudio ya las 4, 8, 12, 16 y 20 semanas después. En caso de (sospecha de) brote, se planificará una visita adicional para realizar las mismas evaluaciones que durante las visitas regulares Actividad y funcionamiento de la enfermedad Recuento de articulaciones hinchadas y sensibles de 66/68 articulaciones, puntuación analógica visual (VAS) del dolor del paciente (0 -100 escala), EVA global del médico (escala 0-100), EVA global de la actividad de la enfermedad del paciente (escala 0-100). El estado funcional se evaluará con el Cuestionario de evaluación de la salud simplificado (sHAQ), que se incluye en la evaluación de rutina de los datos del índice del paciente 3 (RAPID-3). En cada visita se calculará DAS28-ESR, SDAI y CDAI.

Seguridad Se preguntará a los pacientes sobre eventos adversos (EA) (graves) durante los últimos 3 meses. Esto será registrado por el examinador en un formulario de cuestionario ya designado. Se registrará la naturaleza, gravedad, duración, localización y consecuencias de los hechos.

Investigaciones de laboratorio Se medirá la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), hemograma completo (Hb, Ht, recuento de glóbulos blancos, plaquetas), creatinina, alanina aminotransferasa (ALT). Se recogen muestras de sangre para suero (5 ml) antes de cada infusión y 15 minutos después, para medir la concentración de tocilizumab en el momento mínimo y máximo, respectivamente. Las concentraciones de tocilizumab (excepto las muestras de detección) se miden en un lote al final del estudio.

Otras variables Otras variables registradas al inicio del estudio son: edad, sexo, duración de la enfermedad, factor reumatoideo de inmunoglobulina M (IgM) y estado del péptido anticíclico citrulinado, presencia de enfermedad erosiva, talla y peso, medicación actual, historial de medicación con FAME y AINE terapia, prednisona y uso biológico. Se preguntará y se anotará la perspectiva de los pacientes sobre el control terapéutico de fármacos (TDM) y los procedimientos actuales del estudio durante la primera y última visita.

Criterios de brote Un brote se define como un aumento del DAS28 entre visitas de > 1,2 (o > 0,6 si el DAS28 actual ≥ 3,2) y/o se aumenta FAME, o se añade un FAME y/o tratamiento con triamcinolona (tanto intramuscular como intraarticular). ). La evaluación clínica y de laboratorio se realizará en el momento en que se examine al paciente en busca de un brote.

Medicamento:

Se preguntará el uso actual de medicamentos para cada visita, con especial atención a los cambios en la terapia DMARD o AINE y el uso de glucocorticoides. Su objetivo es dejar inalterada toda la medicación reumática durante el período de estudio. Sin embargo, se permiten cambios en el uso de paracetamol (acetaminofén), tramadol, AINE, glucocorticoides orales, metilprednisona (Depo-medrol), triamcinolona (kenacort) y FARME durante este estudio si se informa una puntuación DAS28 reciente. Durante cada visita, se pregunta a los pacientes sobre el uso de estos medicamentos. Los cambios en la medicación concomitante se dejan a discreción del reumatólogo tratante, pero las alteraciones del tratamiento sin una puntuación DAS28 reciente se registrarán como violaciones del protocolo.

6.2 Seguimiento de los sujetos retirados del tratamiento El seguimiento de los pacientes retirados del tratamiento formará parte del estudio. Se pedirá a los pacientes que completen un seguimiento de 20 semanas.

6.3 Terminación prematura del estudio El estudio se terminará prematuramente si ya no se puede garantizar la seguridad de los pacientes.