Terapeutisk medikamentovervåking av tocilizumab ved revmatoid artritt

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Revmatoid artritt (RA) er en kronisk inflammatorisk sykdom med symmetrisk polyartritt. Et av cytokinene som spiller en rolle i RA er interleukin-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot IL-6-reseptor (IL-6R) og har vist seg å være effektivt for å redusere betennelse og symptomer ved RA. Tocilizumab intravenøst ​​(IV) er godkjent av European Medical Agency (EMA) i en standarddose på 8 mg/kg hver 4. uke for RA-pasienter. FDA godkjente en standarddose på 4 mg/kg hver 4. uke, med mulighet for å øke dosen til 8 mg/kg. Dette reiser spørsmålet om en andel av pasientene behandlet med 8 mg/kg er overeksponert.

Tidligere har det blitt vist at 8 mg/kg gir et bredt spekter av tocilizumab-konsentrasjoner i serum, selv om serumkonsentrasjoner over 1 mg/L er rapportert å være tilstrekkelig til å hemme IL-6-signalering og normalisere CRP-nivåer (CRP ≤ 10 mg). /L), noe som tyder på en systemisk IL-6R-blokade (3;4). I en tidligere studie var median tocilizumabkonsentrasjon 10,6 mg/L etter 24 ukers behandling, noe som tyder på at en betydelig andel av pasientene sannsynligvis er overeksponert for tocilizumab (4). En fersk studie viste at overeksponering, definert ved høy serumkonsentrasjon av legemidler, kan reduseres hos adalimumab-behandlede RA-pasienter ved å forlenge doseintervallet (5). Den store variasjonen i tocilizumabkonsentrasjoner og tilstrekkelig målblokade ved en fast serumbunnkonsentrasjon antyder at en lignende tilnærming for å redusere overeksponering også er mulig i tocilizumabbehandling. Videre viste Levi og kolleger forbedringer i sykdomsaktivitetsscore ved bruk av 28 ledd (DAS28) var assosiert med en C50 (konsentrasjon hvor 50 % av effekten oppnås) mellom 2-5 µg/ml. (8) Vi forventer derfor at pasienter kan redusere dosen med sikte på en konsentrasjon på 5 mg/L uten å redusere effekten. Rundt 70 % av pasientene hadde en tocilizumabkonsentrasjon over 5 mg/L i en tidligere studie og kan potensielt redusere dosen (3).

Å redusere overeksponering er nødvendig i lys av høye legemiddelkostnader og muligens risikoen for uønskede hendelser. Derfor er målet vårt å studere om overeksponering kan reduseres uten å påvirke sykdomsaktiviteten hos tocilizumab-behandlede RA-pasienter. Vi har utviklet en algoritme for å redusere dosen for å oppnå en tocilizumabkonsentrasjon på 5 mg/L hos hver pasient.

MÅL Primært mål: Å evaluere muligheten for å redusere dosen av tocilizumab i henhold til bunnnivåer i serum ved baseline, etter 20 ukers oppfølging.

Sekundært mål: Å evaluere dosereduksjonsalgoritmen hos tocilizumab-behandlede RA-pasienter med tocilizumab-konsentrasjoner over 5 mg/L etter 20 ukers oppfølging.

STUDIEDESIGN Dobbeltblind randomisert kontrollert pilotstudie på RA-pasienter behandlet med tocilizumab IV hver fjerde uke i minst 24 uker. Pasienter vil motta sin tocilizumab-infusjon på poliklinikken ved Revmatologisk avdeling i Tel Aviv Sourasky medisinske senter. Behandlingen vil være etter skjønn av behandlende revmatolog; pasienter kan få tocilizumab-behandling som monoterapi eller i kombinasjon med samtidig DMARD-behandling eller prednison. Etter informert samtykke vil bunnkonsentrasjonen av tocilizumab bli bestemt og pasientene med konsentrasjoner over 5 mg/L vil bli tilfeldig tildelt (2:1-forhold) til dosereduksjon eller fortsettelse av tocilizumabdosen. Pasienter med konsentrasjoner under 5 mg/L vil fortsette dosen de fikk ved screeningbesøket. Alle inkluderte pasienter vil ha en oppfølging på 20 uker uavhengig av tocilizumabkonsentrasjon, behandlingsarm eller medisinjusteringer. Kliniske data samles inn ved baseline-besøket og 12 og 20 uker etterpå. Blodprøver tas hver infusjon, nemlig ved baseline og 4, 8, 12, 16 og 20 uker deretter.

Studiebesøket vil finne sted samme dag som tocilizumab-infusjonen. Etter å ha utført de kliniske/laboratorievurderingene og infusjonen etter 20 ukers oppfølging, vil allokeringen bli avslørt. Dette gjør at den behandlende revmatologen i samråd med pasienten kan bestemme om man skal fortsette med dosen gitt i studiefasen eller endre dosen.

Intervensjon De pasienter med tocilizumab-konsentrasjon over 5 mg/L, som er tilordnet intervensjonsgruppen, vil redusere tocilizumab-dosen ved baseline-besøket. En dosereduksjonsalgoritme er utviklet, ved bruk av en populasjonsfarmakokinetisk (PK) modell, for å beregne dosen som trengs for hver pasient for å oppnå en tocilizumabkonsentrasjon på 5 mg/L (område 4-6 mg/L). Som vist i tabell 1 er dosereduksjonen avhengig av tocilizumabkonsentrasjonen målt ved screeningsbesøket. Pasientene følges i 20 uker for å evaluere serumkonsentrasjonen etter flere infusjoner.

Tabell 1. Dosereduksjonsalgoritme Tocilizumab-konsentrasjon*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Dosereduksjon‡, % 60 50 40 30 15

*Serumbunnkonsentrasjon målt ved screeningbesøket. ‡Prosentandel av dosereduksjon sammenlignet med foreskrevet dose ved screeningbesøk.

5. BEHANDLING AV PERSONER 5.1 Utredningsbehandling De pasientene som er allokert til intervensjonsgruppen vil redusere dosen ved baseline-besøket (uke 0) og opprettholde denne dosen til 20 ukers oppfølging. Den reduserte dosen er avhengig av tocilizumabserumkonsentrasjonen, målt ved screeningbesøket, og beregnes i henhold til dosereduksjonsalgoritmen (som beskrevet i "studiedesignet").

5.2 Rømningsmedisin Behandlingen kan endres ved oppblussing (definert i underoverskriften "oppblusskriterier" i studieprosedyrer). I dette tilfellet gis den opprinnelige dosen til pasienten, uten å avblinde pasientene og behandlende revmatolog. Vedvarer blusset etter 4 uker vil behandlingen justeres i samråd med behandlende revmatolog. Dette inkluderer; øke dosen av DMARDs eller NSAIDs, legge til glukokortikoider eller bytte til et annet biologisk/revmatisk legemiddel. Hvis pasienten eller legen ønsker å gjeninnføre den opprinnelige dosen, men fakkelkriteriene ikke er oppfylt, vil dette bli loggført som protokollbrudd.

6. METODER 6.1 Randomisering, blinding og behandlingstildeling Randomiseringstildelingsforholdet vil være 2:1 (terapeutisk legemiddelovervåking versus standardbehandling). Randomiseringsprosedyre: blokkrandomisering med variable blokkstørrelser (2 til 4 per blokk) generert av et online program. Variable blokker brukes for å sikre at tildelingen av deltakere ikke vil være forutsigbar når den behandlende revmatologen og deltakeren avblindes etter studien. I løpet av studien blir pasienter, leger, sykepleiere og forskere blindet for legemiddelkonsentrasjoner og behandlingstildeling. Infusjonene til studien vil bli tilberedt av den utpekte avdelingssykepleieren basert på randomiseringsnummeret. Det fysiske utseendet til medisinene vil være det samme for å muliggjøre blinding av deltakende pasienter og studiepersonell. Tildelingsskjul: randomiseringsliste er et excel-dokument administrert av en uavhengig medarbeider av Reade og en uavhengig medarbeider.

Studieprosedyrer Ved screening vil pasienter bli sjekket for kvalifisering, informert samtykke vil bli signert og, etterpå, vil tocilizumab-konsentrasjonen bli bestemt. Vurderingene oppført nedenfor vil bli utført ved baseline (uke 0), og 12 og 20 uker deretter. Blodprøver tas hver infusjon, nemlig ved baseline og 4, 8, 12, 16 og 20 uker deretter. Ved (mistanke om) oppblussing vil det planlegges et ekstra besøk for å utføre de samme vurderingene som ved de vanlige besøkene Sykdomsaktivitet og funksjon Hovne og ømme ledd på 66/68 ledd, pasientsmerte visuell analog score (VAS) (0) -100 skala), lege global VAS (0-100 skala), pasient global sykdomsaktivitet VAS (0-100 skala). Funksjonell status vil bli vurdert med det forenklede Health Assessment Questionnaire (sHAQ), som inngår i rutinevurderingen av pasientindeksdata 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI og CDAI vil bli beregnet hvert besøk.

Sikkerhet Pasienter vil bli spurt om (alvorlige) bivirkninger (AE) i løpet av de siste 3 månedene. Dette vil bli registrert av sensor på et allerede angitt spørreskjema. Art, alvor, varighet, lokalisering og konsekvenser av hendelsene vil bli registrert.

Laboratorieundersøkelser Erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP), fullstendig blodtelling (Hb, Ht, antall hvite blodlegemer, blodplater), kreatinin, alaninaminotransferase (ALT) vil bli målt. Blodprøver for serum (5 ml) tas før hver infusjon og 15 minutter etterpå, for å måle tocilizumabkonsentrasjonen ved henholdsvis bunn- og toppmoment. Tocilizumab-konsentrasjoner (unntatt screeningprøver) måles i én batch ved slutten av studien.

Andre variabler Andre variabler registrert ved baseline er: alder, kjønn, sykdomsvarighet, immunglobulin M (IgM) revmatoid faktor og antisyklisk sitrullinerte peptidstatus, tilstedeværelse av erosiv sykdom, lengde og vekt, nåværende medisinering, medisinhistorie angående DMARD og NSAID terapi, prednison og biologisk bruk. Pasientens perspektiv til terapeutisk medikamentovervåking (TDM) og gjeldende studieprosedyrer vil bli spurt og notert under det første og siste besøket.

Oppblussingskriterier En oppblussing er definert som en økning i DAS28 mellom besøk på >1,2 (eller >0,6 hvis gjeldende DAS28≥3,2) og/eller DMARD er økt, eller en DMARD og/eller triamcinolonbehandling legges til (både intramuskulær eller intraartikulær ). Klinisk og laboratorievurdering vil bli utført i det øyeblikket en pasient undersøkes for bluss.

Medisinering:

Aktuell medisinbruk vil bli spurt for hvert besøk, med spesiell oppmerksomhet til endringer i DMARD- eller NSAID-behandling og bruk av glukokortikoider. Det tas sikte på å la all revmatisk komedisinering være uendret i løpet av studieperioden. Imidlertid er endringer i bruk av paracetamol (acetaminophen), tramadol, NSAIDs, orale glukokortikoider, metylprednison (Depo-medrol), triamcinolon (kenacort) og DMARDs tillatt under denne studien hvis en nylig DAS28-score er rapportert. Ved hvert besøk blir pasientene spurt om bruken av disse medisinene. Endringer i samtidig medisinering overlates til den behandlende revmatologen, men behandlingsendringer uten nylig DAS28-score vil bli loggført som protokollbrudd.

6.2 Oppfølging av pasienter som har trukket seg fra behandling Oppfølging av pasienter som har trukket seg fra behandling vil være en del av studien. Pasientene vil bli bedt om å fullføre 20 ukers oppfølging.

6.3 Prematur avslutning av studien Studien vil bli for tidlig avsluttet dersom sikkerheten til pasientene ikke lenger kan garanteres.