Monitoramento Terapêutico de Tocilizumabe na Artrite Reumatóide

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica com poliartrite simétrica. Uma das citocinas que desempenham papel na AR é a interleucina-6 (IL-6)(1;2). O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao receptor de IL-6 (IL-6R) e provou ser eficaz na redução da inflamação e dos sintomas da AR. Tocilizumab por via intravenosa (IV) é aprovado pela Agência Médica Europeia (EMA) em uma dose padrão de 8 mg/kg a cada 4 semanas para pacientes com AR. A FDA aprovou uma dose padrão de 4 mg/kg a cada 4 semanas, com possibilidade de aumentar a dose para 8 mg/kg. Isso levanta a questão de saber se uma proporção de pacientes tratados com 8 mg/kg está superexposta.

Anteriormente, foi demonstrado que 8 mg/kg resulta em uma ampla gama de concentrações séricas de tocilizumabe, embora concentrações séricas acima de 1 mg/L sejam suficientes para inibir a sinalização de IL-6 e normalizar os níveis de PCR (PCR ≤ 10 mg /L), sugerindo um bloqueio sistêmico de IL-6R (3;4). Em um estudo anterior, a concentração mediana de tocilizumabe foi de 10,6 mg/L após 24 semanas de tratamento, sugerindo que é provável que uma proporção substancial de pacientes seja superexposta ao tocilizumabe (4). Um estudo recente mostrou que a superexposição, definida pela alta concentração sérica da droga, pode ser reduzida em pacientes com AR tratados com adalimumabe, prolongando o intervalo entre as doses (5). A ampla variação nas concentrações de tocilizumabe e o bloqueio do alvo suficiente em uma concentração sérica fixa sugerem que uma abordagem semelhante para reduzir a superexposição também é possível no tratamento com tocilizumabe. Além disso, Levi e colegas mostraram melhorias no escore de atividade da doença usando 28 articulações (DAS28) associadas a um C50 (concentração na qual 50% do efeito é alcançado) entre 2-5 µg/ml. (8) Esperamos, portanto, que os pacientes possam reduzir a dose visando uma concentração de 5 mg/L sem reduzir a eficácia. Cerca de 70% dos pacientes apresentaram concentração de tocilizumabe acima de 5 mg/L em um estudo anterior e podem potencialmente reduzir a dose (3).

Reduzir a superexposição é necessário devido aos altos custos dos medicamentos e, possivelmente, ao risco de eventos adversos. Portanto, nosso objetivo é estudar se a superexposição pode ser reduzida sem afetar a atividade da doença em pacientes com AR tratados com tocilizumabe. Desenvolvemos um algoritmo para reduzir a dose para atingir uma concentração de tocilizumabe de 5 mg/L em cada paciente.

OBJETIVOS Objetivo primário: Avaliar a viabilidade de reduzir a dose de tocilizumabe de acordo com os níveis séricos mínimos no início do estudo, após 20 semanas de acompanhamento.

Objetivo secundário: Avaliar o algoritmo de redução de dose em pacientes com AR tratados com tocilizumabe com concentrações de tocilizumabe acima de 5 mg/L após 20 semanas de acompanhamento.

DESENHO DO ESTUDO Estudo piloto duplo-cego randomizado controlado em pacientes com AR tratados com tocilizumabe IV a cada quatro semanas por pelo menos 24 semanas. Os pacientes receberão a infusão de tocilizumabe no ambulatório do departamento de Reumatologia do centro médico Tel Aviv Sourasky. O tratamento ficará a critério do reumatologista assistente; os pacientes podem receber tratamento com tocilizumabe como monoterapia ou em combinação com terapia concomitante com DMARD ou prednisona. Após o consentimento informado, a concentração mínima de tocilizumabe será determinada e os pacientes com concentração acima de 5 mg/L serão designados aleatoriamente (proporção de 2:1) para redução da dose ou continuação de sua dose de tocilizumabe. Pacientes com concentrações abaixo de 5 mg/L continuarão com a dose que receberam na consulta de triagem. Todos os pacientes incluídos terão um acompanhamento de 20 semanas independente da concentração de tocilizumabe, braço de tratamento ou ajustes de medicação. Os dados clínicos são coletados na visita inicial e às 12 e 20 semanas depois. Amostras de sangue são coletadas a cada infusão, ou seja, na linha de base e 4, 8, 12, 16 e 20 semanas depois.

A visita do estudo ocorrerá no mesmo dia da infusão de tocilizumabe. Após a realização das avaliações clínico-laboratoriais e infusão com 20 semanas de seguimento, será revelada a alocação. Isso permite que o reumatologista assistente, em consulta com o paciente, decida se continua com a dose administrada durante a fase de estudo ou altera a dose.

Intervenção Aqueles pacientes com concentração de tocilizumabe acima de 5 mg/L, que são designados para o grupo de intervenção, reduzirão a dose de tocilizumabe na consulta inicial. Um algoritmo de redução de dose é desenvolvido, usando um modelo farmacocinético populacional (PK), para calcular a dose necessária para cada paciente atingir uma concentração de tocilizumabe de 5 mg/L (intervalo de 4-6 mg/L). Conforme mostrado na Tabela 1, a redução da dose depende da concentração de tocilizumabe medida na visita de triagem. Os pacientes são acompanhados por 20 semanas para avaliar a concentração sérica após várias infusões.

Tabela 1. Algoritmo de redução de dose Concentração de tocilizumabe*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Redução de dose‡, % 60 50 40 30 15

*Concentração sérica mínima medida na visita de triagem. ‡Porcentagem de redução da dose em comparação com a dose prescrita na consulta de triagem.

5. TRATAMENTO DOS SUJEITOS 5.1 Tratamento experimental Os pacientes que forem alocados para o grupo de intervenção reduzirão a dose na consulta inicial (semana 0) e manterão essa dose até 20 semanas de acompanhamento. A dose reduzida depende da concentração sérica de tocilizumabe, medida na visita de triagem, e é calculada de acordo com o algoritmo de redução de dose (conforme descrito no "desenho do estudo").

5.2 Medicação de fuga O tratamento pode ser alterado em caso de exacerbação (definido no subtítulo "critérios de exacerbação" nos procedimentos do estudo). Nesse caso, a dose original é dada ao paciente, sem desmarcar os pacientes e tratar o reumatologista. Se a exacerbação persistir após 4 semanas, o tratamento será ajustado em consulta com o reumatologista responsável. Isso inclui; aumentar a dosagem de DMARDs ou AINEs, adicionar glicocorticóides ou mudar para outro medicamento biológico/anti-reumático. Se o paciente ou médico quiser restabelecer a dose original, mas os critérios de exacerbação não forem atendidos, isso será registrado como violação de protocolo.

6. MÉTODOS 6.1 Randomização, ocultação e alocação do tratamento A proporção de alocação aleatória será de 2:1 (monitoramento de drogas terapêuticas versus tratamento padrão). Procedimento de randomização: randomização de blocos com tamanhos de blocos variáveis ​​(2 a 4 por bloco) gerados por um programa online. Blocos variáveis ​​são usados ​​para garantir que a alocação dos participantes não seja previsível quando o reumatologista responsável pelo tratamento e o participante forem revelados após o estudo. Durante o estudo, os pacientes, médicos, enfermeiras e pesquisadores são cegos para as concentrações de drogas e alocação de tratamento. As infusões para o estudo serão preparadas pela enfermeira designada do departamento com base no número de randomização. A aparência física do medicamento será a mesma para permitir o cegamento dos pacientes participantes e da equipe do estudo. Ocultação de alocação: a lista de randomização é um documento do Excel gerenciado por um colega de trabalho independente de Reade e um colega de trabalho independente de backup.

Procedimentos do estudo Na triagem, os pacientes serão verificados quanto à elegibilidade, o consentimento informado será assinado e, posteriormente, a concentração de tocilizumabe será determinada. As avaliações listadas abaixo serão realizadas no início (semana 0) e 12 e 20 semanas depois. Amostras de sangue são coletadas a cada infusão, ou seja, na linha de base e 4, 8, 12, 16 e 20 semanas depois. Em caso de (suspeita) surto, uma visita extra será planejada para realizar as mesmas avaliações das visitas regulares Atividade e funcionamento da doença Contagem de articulações inchadas e sensíveis de 66/68 articulações, dor do paciente escore visual analógico (VAS) (0 -100 escala), VAS global do médico (escala de 0-100), VAS global da atividade da doença do paciente (escala de 0-100). O estado funcional será avaliado com o questionário de avaliação de saúde simplificado (sHAQ), que está incluído na avaliação de rotina dos dados do índice do paciente 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI e CDAI serão calculados a cada visita.

Segurança Os pacientes serão questionados sobre eventos adversos (EAs) (sérios) durante os últimos 3 meses. Isso será registrado pelo examinador em um formulário de questionário já designado. A natureza, gravidade, duração, localização e consequências dos eventos serão registradas.

Investigações laboratoriais Taxa de hemossedimentação (VHS), proteína C-reativa (PCR), hemograma completo (Hb, Ht, contagem de leucócitos, plaquetas), creatinina, alanina aminotransferase (ALT) serão medidos. Amostras de sangue para soro (5 ml) são coletadas antes de cada infusão e 15 minutos depois, a fim de medir a concentração de tocilizumabe no vale e no momento de pico, respectivamente. As concentrações de tocilizumabe (exceto amostras de triagem) são medidas em um lote no final do estudo.

Outras variáveis ​​Outras variáveis ​​registradas no início do estudo são: idade, sexo, duração da doença, imunoglobulina M (IgM) fator reumatóide e anti-peptídeo citrulinado cíclico, presença de doença erosiva, comprimento e peso, medicação atual, histórico de medicação em relação a DMARD e AINE terapia, prednisona e uso biológico. A perspectiva dos pacientes em relação ao monitoramento de medicamentos terapêuticos (TDM) e os procedimentos atuais do estudo serão questionados e anotados durante a primeira e última visita.

Critérios de exacerbação Uma exacerbação é definida como um aumento no DAS28 entre as visitas de >1,2 (ou >0,6 se DAS28≥3,2 atual) e/ou DMARDs é aumentado, ou um tratamento com DMARD e/ou triancinolona é adicionado (tanto intramuscular quanto intra-articular ). A avaliação clínica e laboratorial será realizada no momento em que o paciente for examinado para uma exacerbação.

Medicamento:

O uso atual da medicação será questionado em cada consulta, com atenção especial para mudanças na terapia com DMARD ou AINEs e uso de glicocorticóides. O objetivo é deixar toda a co-medicação reumática inalterada durante o período do estudo. No entanto, alterações no uso de paracetamol (acetaminofeno), tramadol, AINEs, glicocorticóides orais, metilprednisona (Depo-medrol), triancinolona (kenacort) e DMARDs são permitidas durante este estudo se um escore DAS28 recente for relatado. Durante cada visita, os pacientes são questionados sobre o uso desses medicamentos. Alterações na co-medicação são deixadas a critério do reumatologista responsável, mas alterações no tratamento sem pontuação DAS28 recente serão registradas como violações de protocolo.

6.2 Acompanhamento dos indivíduos retirados do tratamento O acompanhamento dos pacientes retirados do tratamento fará parte do estudo. Os pacientes serão solicitados a completar 20 semanas de acompanhamento.

6.3 Encerramento prematuro do estudo O estudo será encerrado prematuramente se a segurança dos pacientes não puder mais ser garantida.