Monitorowanie leczenia terapeutycznego tocilizumabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów

WSTĘP I UZASADNIENIE Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną z symetrycznym zapaleniem wielostawowym. Jedną z cytokin odgrywających rolę w RZS jest interleukina-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi IL-6 (IL-6R) i okazał się skuteczny w zmniejszaniu stanu zapalnego i objawów RZS. Tocilizumab podawany dożylnie (IV) jest zatwierdzony przez Europejską Agencję Medyczną (EMA) w standardowej dawce 8 mg/kg co 4 tygodnie dla pacjentów z RZS. FDA zatwierdziła standardową dawkę 4 mg/kg co 4 tygodnie z możliwością zwiększenia dawki do 8 mg/kg. Rodzi to pytanie, czy część pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg jest prześwietlona.

Wcześniej wykazano, że 8 mg/kg daje szeroki zakres stężeń tocilizumabu w surowicy, chociaż uważa się, że stężenia w surowicy powyżej 1 mg/l są wystarczające do zahamowania sygnalizacji IL-6 i normalizacji poziomu CRP (CRP ≤ 10 mg /L), co sugeruje ogólnoustrojową blokadę IL-6R (3;4). W poprzednim badaniu mediana stężenia tocilizumabu wynosiła 10,6 mg/l po 24 tygodniach leczenia, co sugeruje, że znaczna część pacjentów może być nadmiernie narażona na tocilizumab (4). Niedawne badanie wykazało, że nadmierną ekspozycję, definiowaną przez wysokie stężenie leku w surowicy, można zmniejszyć u pacjentów z RZS leczonych adalimumabem poprzez wydłużenie odstępu między dawkami (5). Duże zróżnicowanie stężeń tocilizumabu i wystarczająca blokada celu przy ustalonym minimalnym stężeniu w surowicy sugeruje, że podobne podejście do zmniejszenia nadmiernej ekspozycji jest możliwe również w leczeniu tocilizumabem. Co więcej, Levi i współpracownicy wykazali, że poprawa w skali aktywności choroby przy użyciu 28 stawów (DAS28) była związana z C50 (stężenie, przy którym osiąga się 50% efektu) między 2-5 µg/ml. (8) Oczekujemy zatem, że pacjenci będą mogli zmniejszyć dawkę, dążąc do uzyskania stężenia 5 mg/l bez zmniejszania skuteczności. W poprzednim badaniu około 70% pacjentów miało stężenie tocilizumabu powyżej 5 mg/l i potencjalnie może zmniejszyć dawkę (3).

Ograniczenie nadmiernej ekspozycji jest konieczne ze względu na wysokie koszty leków i możliwe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego naszym celem jest zbadanie, czy nadmierną ekspozycję można zmniejszyć bez wpływu na aktywność choroby u pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem. Opracowaliśmy algorytm zmniejszania dawki w celu uzyskania stężenia tocilizumabu 5 mg/L u każdego pacjenta.

CELE Główny cel: Ocena wykonalności zmniejszenia dawki tocilizumabu zgodnie z minimalnymi stężeniami w surowicy na początku badania, po 20 tygodniach obserwacji.

Cel dodatkowy: Ocena algorytmu redukcji dawki u chorych na RZS leczonych tocilizumabem ze stężeniem tocilizumabu powyżej 5 mg/l po 20 tygodniach obserwacji.

PROJEKT BADANIA Pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem dożylnie co cztery tygodnie przez co najmniej 24 tygodnie. Pacjenci otrzymają infuzję tocilizumabu w ambulatorium oddziału reumatologii w Tel Aviv Sourasky Medical center. Leczenie będzie zależało od uznania leczącego reumatologa; pacjenci mogą otrzymywać leczenie tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią DMARD lub prednizonem. Po wyrażeniu świadomej zgody zostanie określone minimalne stężenie tocilizumabu, a pacjenci ze stężeniem powyżej 5 mg/l zostaną losowo przydzieleni (stosunek 2:1) do zmniejszenia dawki lub do kontynuacji dawki tocilizumabu. Pacjenci ze stężeniem poniżej 5 mg/l będą kontynuować dawkę, którą otrzymali podczas wizyty przesiewowej. Wszyscy włączeni pacjenci będą poddani obserwacji trwającej 20 tygodni, niezależnie od stężenia tocilizumabu, grupy leczenia lub dostosowania leków. Dane kliniczne zbiera się podczas wizyty początkowej oraz po 12 i 20 tygodniach. Próbki krwi pobiera się przy każdym wlewie, mianowicie na początku badania oraz po 4, 8, 12, 16 i 20 tygodniach.

Wizyta studyjna odbędzie się tego samego dnia co infuzja tocilizumabu. Po przeprowadzeniu oceny klinicznej/laboratoryjnej i infuzji po 20 tygodniach obserwacji, przydział zostanie ujawniony. Pozwala to reumatologowi prowadzącemu leczenie, w porozumieniu z pacjentem, na podjęcie decyzji, czy kontynuować dawkę podawaną w fazie badania, czy też zmienić dawkę.

Interwencja Pacjenci ze stężeniem tocilizumabu powyżej 5 mg/l, którzy zostali przydzieleni do grupy interwencyjnej, zmniejszą dawkę tocilizumabu podczas wizyty wyjściowej. Algorytm zmniejszania dawki jest opracowywany przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej (PK) w celu obliczenia dawki potrzebnej każdemu pacjentowi do osiągnięcia stężenia tocilizumabu 5 mg/l (zakres 4-6 mg/l). Jak pokazano w Tabeli 1, zmniejszenie dawki zależy od stężenia tocilizumabu zmierzonego podczas wizyty przesiewowej. Pacjentów obserwuje się przez 20 tygodni w celu oceny stężenia w surowicy po kilku infuzjach.

Tabela 1. Algorytm zmniejszania dawki Stężenie tocilizumabu*, mg/l >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Zmniejszenie dawki‡, % 60 50 40 30 15

*Minimalne stężenie w surowicy mierzone podczas wizyty przesiewowej. ‡Procent zmniejszenia dawki w porównaniu z przepisaną dawką podczas wizyty przesiewowej.

5. LECZENIE OBIEKTÓW 5.1 Leczenie badawcze Pacjenci przydzieleni do grupy interwencyjnej zmniejszą dawkę podczas wizyty początkowej (tydzień 0) i utrzymają tę dawkę do 20 tygodni obserwacji. Zmniejszona dawka zależy od stężenia tocilizumabu w surowicy, mierzonego podczas wizyty przesiewowej i jest obliczana zgodnie z algorytmem zmniejszania dawki (jak opisano w „planie badania”).

5.2 Lek ratunkowy Leczenie można zmienić w przypadku zaostrzenia choroby (określonego w podpunkcie „kryteria zaostrzenia” w procedurach badania). W takim przypadku pacjentowi podaje się pierwotną dawkę, bez odślepiania pacjentów i leczenia reumatologa. Jeśli zaostrzenie utrzymuje się po 4 tygodniach, leczenie zostanie dostosowane w porozumieniu z leczącym reumatologiem. To zawiera; zwiększenie dawki DMARD lub NLPZ, dodanie glukokortykoidów lub przejście na inny lek biologiczny/przeciwreumatyczny. Jeśli pacjent lub lekarz chce przywrócić pierwotną dawkę, ale kryteria zaostrzenia nie są spełnione, zostanie to zarejestrowane jako naruszenie protokołu.

6. METODY 6.1 Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia Stosunek przydziału randomizacji wyniesie 2:1 (monitorowanie leków w stosunku do standardowej opieki). Procedura randomizacji: randomizacja bloków ze zmiennymi rozmiarami bloków (od 2 do 4 na blok) generowanymi przez program online. Zmienne bloki są stosowane w celu zapewnienia, że ​​przydział uczestników nie będzie przewidywalny, gdy prowadzący reumatolog i uczestnik zostaną odblokowani po badaniu. Podczas badania pacjenci, lekarze, pielęgniarki i badacze są zaślepieni co do stężeń leków i przydziału leczenia. Wlewy do badania będą przygotowywane przez wyznaczoną pielęgniarkę oddziałową na podstawie numeru randomizacji. Fizyczny wygląd leku będzie taki sam, aby umożliwić zaślepienie uczestniczących pacjentów i personelu badawczego. Ukrywanie alokacji: lista randomizacji to dokument programu Excel zarządzany przez niezależnego współpracownika Reade i niezależnego współpracownika rezerwowego.

Procedury badania Podczas badania przesiewowego pacjenci zostaną poddani ocenie kwalifikacyjnej, podpisana zostanie świadoma zgoda, a następnie zostanie określone stężenie tocilizumabu. Oceny wymienione poniżej zostaną przeprowadzone na początku badania (tydzień 0) oraz 12 i 20 tygodni później. Próbki krwi pobiera się przy każdym wlewie, mianowicie na początku badania oraz po 4, 8, 12, 16 i 20 tygodniach. W przypadku (podejrzenia) zaostrzenia zaplanowana zostanie dodatkowa wizyta w celu wykonania tych samych ocen, co podczas zwykłych wizyt Aktywność i funkcjonowanie choroby Opuchnięte i tkliwe stawy Liczba 66/68 stawów, ból pacjenta wizualna skala analogowa (VAS) (0 skala -100), ogólna VAS lekarza (skala 0-100), globalna aktywność choroby pacjenta VAS (skala 0-100). Stan funkcjonalny będzie oceniany za pomocą uproszczonego kwestionariusza oceny stanu zdrowia (sHAQ), który jest częścią rutynowej oceny danych indeksu pacjenta 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI i CDAI będą obliczane podczas każdej wizyty.

Bezpieczeństwo Pacjenci zostaną zapytani o (poważne) zdarzenia niepożądane (AE) w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Zostanie to odnotowane przez egzaminatora na już wyznaczonym formularzu kwestionariusza. Charakter, powaga, czas trwania, lokalizacja i skutki zdarzeń będą rejestrowane.

Badania laboratoryjne Zostanie zmierzona szybkość opadania krwinek czerwonych (ESR), białko C-reaktywne (CRP), morfologia krwi (Hb, Ht, liczba krwinek białych, płytki krwi), kreatynina, aminotransferaza alaninowa (ALT). Próbki krwi na surowicę (5 ml) pobiera się przed każdym wlewem i 15 minut po nim, w celu pomiaru stężenia tocilizumabu odpowiednio w chwili minimalnej i szczytowej. Stężenia tocilizumabu (z wyjątkiem próbek przesiewowych) są mierzone w jednej serii na koniec badania.

Inne zmienne Inne zmienne rejestrowane na początku badania to: wiek, płeć, czas trwania choroby, immunoglobulina M (IgM) czynnik reumatoidalny i status antycyklicznego cytrulinowanego peptydu, obecność choroby nadżerkowej, długość i waga, aktualne leki, historia leczenia dotycząca DMARD i NLPZ terapia, prednizon i zastosowanie biologiczne. Perspektywy pacjentów w zakresie terapeutycznego monitorowania leków (TDM) i aktualnych procedur badawczych zostaną zadane i odnotowane podczas pierwszej i ostatniej wizyty.

Kryteria zaostrzenia Zaostrzenie definiuje się jako zwiększenie DAS28 między wizytami o >1,2 (lub >0,6, jeśli obecne DAS28≥3,2) i/lub DMARDs jest zwiększone lub dodane jest leczenie DMARD i/lub triamcynolonem (zarówno domięśniowo, jak i dostawowo) ). Ocena kliniczna i laboratoryjna zostanie przeprowadzona w momencie badania pacjenta pod kątem zaostrzenia choroby.

Lek:

Podczas każdej wizyty zostanie poproszony o aktualne przyjmowanie leków, ze szczególnym uwzględnieniem zmian w terapii DMARD lub NLPZ oraz stosowania glukokortykoidów. Ma to na celu pozostawienie niezmienionych wszystkich leków przeciwreumatycznych podczas okresu badania. Jednak zmiany w stosowaniu paracetamolu (acetaminofenu), tramadolu, NLPZ, doustnych glikokortykosteroidów, metyloprednizonu (Depo-medrol), triamcynolonu (kenacort) i DMARDs są dozwolone podczas tego badania, jeśli zgłoszono niedawny wynik DAS28. Podczas każdej wizyty pacjenci pytani są o stosowanie tych leków. Zmiany w leczeniu skojarzonym pozostawia się uznaniu prowadzącego reumatologa, ale zmiany w leczeniu bez aktualnego wyniku DAS28 będą rejestrowane jako naruszenia protokołu.

6.2 Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia Częścią badania będzie obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia. Pacjenci zostaną poproszeni o odbycie 20-tygodniowej obserwacji.

6.3 Przedwczesne zakończenie badania Badanie zostanie przedwcześnie zakończone, jeśli nie będzie już można zagwarantować bezpieczeństwa pacjentów.