Therapeutisches Drug Monitoring von Tocilizumab bei rheumatoider Arthritis

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung mit symmetrischer Polyarthritis. Eines der Zytokine, das bei RA eine Rolle spielt, ist Interleukin-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf den IL-6-Rezeptor (IL-6R) abzielt und sich als wirksam bei der Verringerung von Entzündungen und Symptomen bei RA erwiesen hat. Tocilizumab intravenös (i.v.) ist von der European Medical Agency (EMA) in einer Standarddosis von 8 mg/kg alle 4 Wochen für RA-Patienten zugelassen. Die FDA genehmigte eine Standarddosis von 4 mg/kg alle 4 Wochen, mit der Möglichkeit, die Dosis auf 8 mg/kg zu erhöhen. Dies wirft die Frage auf, ob ein Teil der mit 8 mg/kg behandelten Patienten überexponiert ist.

Zuvor wurde gezeigt, dass 8 mg/kg zu einer großen Bandbreite von Tocilizumab-Serumkonzentrationen führen, obwohl berichtet wird, dass Serumkonzentrationen über 1 mg/l ausreichen, um die IL-6-Signalgebung zu hemmen und die CRP-Spiegel zu normalisieren (CRP ≤ 10 mg /L), was auf eine systemische IL-6R-Blockade hindeutet (3;4). In einer früheren Studie betrug die mediane Tocilizumab-Konzentration 10,6 mg/l nach 24-wöchiger Behandlung, was darauf hindeutet, dass ein erheblicher Anteil der Patienten Tocilizumab wahrscheinlich überexponiert ist (4). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass eine Überexposition, definiert durch eine hohe Wirkstoffkonzentration im Serum, bei mit Adalimumab behandelten RA-Patienten reduziert werden kann, indem das Dosisintervall verlängert wird (5). Die große Variation der Tocilizumab-Konzentrationen und eine ausreichende Zielblockade bei einer festen Serum-Talkonzentration legen nahe, dass ein ähnlicher Ansatz zur Verringerung der Überexposition auch bei der Behandlung mit Tocilizumab möglich ist. Darüber hinaus zeigten Levi und Kollegen Verbesserungen im Krankheitsaktivitäts-Score, wobei 28 Gelenke (DAS28) mit einem C50 (Konzentration, bei der 50 % der Wirkung erreicht werden) zwischen 2-5 µg/ml assoziiert waren. (8) Wir gehen daher davon aus, dass Patienten die Dosis mit dem Ziel einer Konzentration von 5 mg/l reduzieren können, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Etwa 70 % der Patienten hatten in einer vorangegangenen Studie eine Tocilizumab-Konzentration über 5 mg/l und können möglicherweise die Dosis reduzieren (3).

Die Verringerung der Überexposition ist angesichts hoher Arzneimittelkosten und möglicherweise des Risikos unerwünschter Ereignisse erforderlich. Daher ist es unser Ziel zu untersuchen, ob eine Überexposition reduziert werden kann, ohne die Krankheitsaktivität bei mit Tocilizumab behandelten RA-Patienten zu beeinträchtigen. Wir haben einen Algorithmus entwickelt, um die Dosis zu reduzieren, um bei jedem Patienten eine Tocilizumab-Konzentration von 5 mg/l zu erreichen.

ZIELE Primäres Ziel: Bewertung der Machbarkeit einer Reduzierung der Tocilizumab-Dosis gemäß den Serum-Talspiegeln zu Studienbeginn nach 20-wöchiger Nachbeobachtung.

Sekundäres Ziel: Bewertung des Dosisreduktionsalgorithmus bei mit Tocilizumab behandelten RA-Patienten mit Tocilizumab-Konzentrationen über 5 mg/l nach 20-wöchiger Nachbeobachtung.

STUDIENAUFBAU Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie bei RA-Patienten, die mindestens 24 Wochen lang alle vier Wochen mit Tocilizumab IV behandelt wurden. Die Patienten erhalten ihre Tocilizumab-Infusion in der Ambulanz der Abteilung für Rheumatologie im Tel Aviv Sourasky Medical Center. Die Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Rheumatologen; Patienten können eine Behandlung mit Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer begleitenden DMARD-Therapie oder Prednison erhalten. Nach erteilter Einverständniserklärung wird die Tocilizumab-Talkonzentration bestimmt und Patienten mit einer Konzentration über 5 mg/l werden nach dem Zufallsprinzip (Verhältnis 2:1) einer Dosisreduktion oder der Fortsetzung ihrer Tocilizumab-Dosis zugewiesen. Patienten mit Konzentrationen unter 5 mg/l erhalten die Dosis, die sie beim Screening-Besuch erhalten haben, weiter. Alle eingeschlossenen Patienten werden unabhängig von der Tocilizumab-Konzentration, dem Behandlungsarm oder den Medikamentenanpassungen über 20 Wochen nachbeobachtet. Klinische Daten werden beim Baseline-Besuch sowie 12 und 20 Wochen danach erhoben. Blutproben werden bei jeder Infusion entnommen, nämlich zu Studienbeginn und 4, 8, 12, 16 und 20 Wochen danach.

Der Studienbesuch findet am selben Tag der Tocilizumab-Infusion statt. Nach Durchführung der klinischen/Laborbewertungen und der Infusion nach 20 Wochen der Nachbeobachtung wird die Zuordnung offengelegt. Dadurch kann der behandelnde Rheumatologe in Absprache mit dem Patienten entscheiden, ob er die während der Studienphase verabreichte Dosis fortsetzt oder die Dosis ändert.

Intervention Die Patienten mit einer Tocilizumab-Konzentration über 5 mg/l, die der Interventionsgruppe zugeordnet sind, werden die Tocilizumab-Dosis beim Baseline-Besuch reduzieren. Unter Verwendung eines populationspharmakokinetischen (PK)-Modells wird ein Dosisreduktionsalgorithmus entwickelt, um die Dosis zu berechnen, die für jeden Patienten erforderlich ist, um eine Tocilizumab-Konzentration von 5 mg/l (Bereich 4–6 mg/l) zu erreichen. Wie in Tabelle 1 gezeigt, hängt die Dosisreduktion von der Tocilizumab-Konzentration ab, die beim Screening-Besuch gemessen wurde. Die Patienten werden 20 Wochen lang beobachtet, um die Serumkonzentration nach mehreren Infusionen zu bestimmen.

Tabelle 1. Dosisreduktionsalgorithmus Tocilizumab-Konzentration*, mg/l > 30 ≥ 20 < 30 ≥ 15 < 20 ≥ 10 < 15 ≥ 5 < 10 Dosisreduktion‡, % 60 50 40 30 15

*Talspiegel im Serum, gemessen beim Screening-Besuch. ‡Prozentsatz der Dosisreduktion im Vergleich zur verschriebenen Dosis beim Screening-Besuch.

5. BEHANDLUNG DER TEILNEHMER 5.1 Untersuchungsbehandlung Diejenigen Patienten, die der Interventionsgruppe zugeteilt werden, reduzieren die Dosis beim Ausgangsbesuch (Woche 0) und behalten diese Dosis bis 20 Wochen der Nachbeobachtung bei. Die reduzierte Dosis ist abhängig von der Tocilizumab-Serumkonzentration, die beim Screening-Besuch gemessen wird, und wird gemäß dem Dosisreduktionsalgorithmus (wie im „Studiendesign“ beschrieben) berechnet.

5.2 Notfallmedikation Die Behandlung kann im Falle eines Schubs geändert werden (definiert im Unterpunkt „Flare-Kriterien“ im Studienverfahren). In diesem Fall wird dem Patienten die ursprüngliche Dosis verabreicht, ohne den Patienten und den behandelnden Rheumatologen zu entblinden. Wenn der Schub nach 4 Wochen anhält, wird die Behandlung in Absprache mit dem behandelnden Rheumatologen angepasst. Das beinhaltet; Erhöhung der Dosierung von DMARDs oder NSAIDs, Zugabe von Glukokortikoiden oder Umstellung auf ein anderes biologisches/antirheumatisches Medikament. Wenn der Patient oder Arzt die ursprüngliche Dosis wiederherstellen möchte, aber die Schubkriterien nicht erfüllt sind, wird dies als Protokollverletzung protokolliert.

6. METHODEN 6.1 Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuweisung Das Randomisierungszuweisungsverhältnis beträgt 2:1 (Therapeutische Arzneimittelüberwachung versus Standardversorgung). Randomisierungsverfahren: Block-Randomisierung mit variablen Blockgrößen (2 bis 4 pro Block), generiert durch ein Online-Programm. Variable Blöcke werden verwendet, um sicherzustellen, dass die Zuteilung der Teilnehmer nicht vorhersehbar ist, wenn der behandelnde Rheumatologe und der Teilnehmer nach der Studie entblindet sind. Während der Studie werden Patienten, Ärzte, Krankenschwestern und Forscher hinsichtlich der Wirkstoffkonzentrationen und der Behandlungszuordnung verblindet. Die Infusionen für die Studie werden von der designierten Abteilungsschwester basierend auf der Randomisierungsnummer zubereitet. Das Erscheinungsbild des Medikaments wird gleich sein, um eine Verblindung der teilnehmenden Patienten und des Studienpersonals zu ermöglichen. Verschleierung der Zuordnung: Die Randomisierungsliste ist ein Excel-Dokument, das von einem unabhängigen Mitarbeiter von Reade und einem unabhängigen Ersatzmitarbeiter verwaltet wird.

Studienverfahren Beim Screening werden die Patienten auf Eignung überprüft, die Einverständniserklärung wird unterzeichnet und anschließend wird die Tocilizumab-Konzentration bestimmt. Die unten aufgeführten Bewertungen werden zu Studienbeginn (Woche 0) sowie 12 und 20 Wochen danach durchgeführt. Blutproben werden bei jeder Infusion entnommen, nämlich zu Studienbeginn und 4, 8, 12, 16 und 20 Wochen danach. Im Falle eines (vermuteten) Schubs wird ein zusätzlicher Besuch geplant, um die gleichen Beurteilungen wie bei den regulären Besuchen durchzuführen -100-Skala), Arzt-Global-VAS (0-100-Skala), Patienten-Global-VAS der Krankheitsaktivität (0-100-Skala). Der Funktionsstatus wird mit dem vereinfachten Fragebogen zur Gesundheitsbeurteilung (sHAQ) beurteilt, der in der Routinebeurteilung der Patientenindexdaten 3 (RAPID-3) enthalten ist. DAS28-ESR, SDAI und CDAI werden bei jedem Besuch berechnet.

Sicherheit Die Patienten werden nach (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen (AEs) während der letzten 3 Monate gefragt. Dies wird vom Prüfer auf einem bereits vorgesehenen Fragebogen festgehalten. Art, Schwere, Dauer, Ort und Folgen der Ereignisse werden erfasst.

Laboruntersuchungen Erythrozytensenkungsgeschwindigkeit (ESR), C-reaktives Protein (CRP), komplettes Blutbild (Hb, Ht, Leukozytenzahl, Blutplättchen), Kreatinin, Alanin-Aminotransferase (ALT) werden gemessen. Blutproben für Serum (5 ml) werden vor jeder Infusion und 15 Minuten danach entnommen, um die Tocilizumab-Konzentration zum Zeitpunkt des Tiefst- bzw. Höchstwerts zu messen. Tocilizumab-Konzentrationen (außer Screening-Proben) werden in einer Charge am Ende der Studie gemessen.

Andere Variablen Andere Variablen, die zu Studienbeginn aufgezeichnet wurden, sind: Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, Immunglobulin M (IgM)-Rheumafaktor und Status des antizyklischen citrullinierten Peptids, Vorhandensein einer erosiven Erkrankung, Länge und Gewicht, aktuelle Medikation, Medikationsvorgeschichte bezüglich DMARD und NSAID Therapie, Prednison und biologische Verwendung. Die Perspektive der Patienten in Bezug auf das therapeutische Arzneimittelmonitoring (TDM) und aktuelle Studienverfahren wird während des ersten und letzten Besuchs erfragt und notiert.

Kriterien für einen Schub Ein Schub ist definiert als ein Anstieg des DAS28 zwischen Besuchen um >1,2 (oder >0,6, wenn aktueller DAS28 ≥3,2) und/oder eine Erhöhung der DMARDs oder eine zusätzliche Behandlung mit DMARD und/oder Triamcinolon (sowohl intramuskulär als auch intraartikulär). ). Klinische und Laboruntersuchungen werden in dem Moment durchgeführt, in dem ein Patient auf einen Schub untersucht wird.

Medikament:

Bei jedem Besuch wird nach der aktuellen Medikamenteneinnahme gefragt, mit besonderem Augenmerk auf Änderungen in der DMARD- oder NSAID-Therapie und der Verwendung von Glukokortikoiden. Es wird angestrebt, alle rheumatischen Komedikationen während der Studienzeit unverändert zu lassen. Änderungen der Anwendung von Paracetamol (Acetaminophen), Tramadol, NSAIDs, oralen Glukokortikoiden, Methylprednison (Depo-Medrol), Triamcinolon (Kenacort) und DMARDs sind jedoch während dieser Studie zulässig, wenn ein aktueller DAS28-Score gemeldet wird. Bei jedem Besuch werden die Patienten über die Verwendung dieser Medikamente befragt. Änderungen der Komedikation liegen im Ermessen des behandelnden Rheumatologen, aber Behandlungsänderungen ohne aktuellen DAS28-Score werden als Protokollverstöße protokolliert.

6.2 Follow-up von Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben Follow-up von Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben, ist Teil der Studie. Die Patienten werden gebeten, eine 20-wöchige Nachsorge abzuschließen.

6.3 Vorzeitiger Studienabbruch Die Studie wird vorzeitig abgebrochen, wenn die Sicherheit der Patienten nicht mehr gewährleistet werden kann.