Therapeutische geneesmiddelenbewaking van tocilizumab bij reumatoïde artritis

INLEIDING EN RATIONALE Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte met een symmetrische polyartritis. Een van de cytokinen die een rol spelen bij RA is interleukine-6 ​​(IL-6)(1;2). Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht op de IL-6-receptor (IL-6R) en het is bewezen dat het effectief is bij het verminderen van ontstekingen en symptomen bij RA. Tocilizumab intraveneus (IV) is goedgekeurd door het Europees Medisch Agentschap (EMA) in een standaarddosis van 8 mg/kg elke 4 weken voor RA-patiënten. De FDA keurde een standaarddosis van 4 mg/kg om de 4 weken goed, met een mogelijkheid om de dosis te verhogen tot 8 mg/kg. Dit roept de vraag op of een deel van de met 8 mg/kg behandelde patiënten overbelicht is.

Eerder is aangetoond dat 8 mg/kg resulteert in een breed bereik van serumconcentraties van tocilizumab, hoewel wordt gemeld dat serumconcentraties boven 1 mg/l voldoende zijn om IL-6-signalering te remmen en CRP-spiegels te normaliseren (CRP ≤ 10 mg /L), wat wijst op een systemische blokkade van IL-6R (3;4). In een eerdere studie was de mediane tocilizumabconcentratie 10,6 mg/l na 24 weken behandeling, wat erop wijst dat een aanzienlijk deel van de patiënten waarschijnlijk overmatig wordt blootgesteld aan tocilizumab (4). Een recent onderzoek toonde aan dat overmatige blootstelling, gedefinieerd door een hoge geneesmiddelconcentratie in het serum, kan worden verminderd bij met adalimumab behandelde RA-patiënten door het dosisinterval te verlengen (5). De grote variatie in tocilizumabconcentraties en voldoende doelblokkade bij een vaste serumdalconcentratie suggereert dat een vergelijkbare benadering om overmatige blootstelling te verminderen ook mogelijk is bij de behandeling met tocilizumab. Bovendien toonden Levi en collega's verbeteringen in de ziekteactiviteitsscore met behulp van 28 gewrichten (DAS28) die geassocieerd waren met een C50 (concentratie waarbij 50% van het effect wordt bereikt) tussen 2-5 µg/ml. (8) We verwachten daarom dat patiënten de dosis kunnen verlagen met het oog op een concentratie van 5 mg/L zonder de werkzaamheid te verminderen. Ongeveer 70% van de patiënten had in een eerder onderzoek een tocilizumabconcentratie van meer dan 5 mg/l en kan mogelijk de dosis verlagen (3).

Het verminderen van overmatige blootstelling is noodzakelijk gezien de hoge medicijnkosten en mogelijk het risico op bijwerkingen. Daarom is ons doel om te onderzoeken of overmatige blootstelling kan worden verminderd zonder de ziekteactiviteit te beïnvloeden bij met tocilizumab behandelde RA-patiënten. We hebben een algoritme ontwikkeld om de dosis te verlagen om bij elke patiënt een tocilizumabconcentratie van 5 mg/l te bereiken.

DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: evalueren van de haalbaarheid van het verlagen van de dosis tocilizumab op basis van serumdalspiegels bij baseline, na 20 weken follow-up.

Secundaire doelstelling: evaluatie van het algoritme voor dosisverlaging bij met tocilizumab behandelde RA-patiënten met tocilizumabconcentraties van meer dan 5 mg/l na 20 weken follow-up.

ONDERZOEKSOPZET Dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie bij RA-patiënten die om de vier weken werden behandeld met tocilizumab IV gedurende ten minste 24 weken. Patiënten krijgen hun tocilizumab-infuus op de polikliniek van de afdeling Reumatologie in het Sourasky Medical Center in Tel Aviv. De behandeling is ter beoordeling van de behandelend reumatoloog; patiënten kunnen een behandeling met tocilizumab krijgen als monotherapie of in combinatie met gelijktijdige DMARD-therapie of prednison. Na geïnformeerde toestemming zal de dalconcentratie van tocilizumab worden bepaald en zullen patiënten met een concentratie van meer dan 5 mg/L willekeurig worden toegewezen (verhouding 2:1) voor dosisverlaging of voortzetting van hun dosis tocilizumab. Patiënten met concentraties lager dan 5 mg/l zullen de dosis voortzetten die ze tijdens het screeningsbezoek hebben gekregen. Alle geïncludeerde patiënten krijgen een follow-up van 20 weken, onafhankelijk van de tocilizumabconcentratie, behandelingsarm of medicatieaanpassingen. Klinische gegevens worden verzameld bij het basisbezoek en na 12 en 20 weken daarna. Bij elke infusie worden bloedmonsters afgenomen, namelijk bij aanvang en 4, 8, 12, 16 en 20 weken daarna.

Het studiebezoek vindt plaats op dezelfde dag van de tocilizumab-infusie. Na het uitvoeren van de klinische/laboratoriumbeoordelingen en infusie na 20 weken follow-up, zal de toewijzing worden onthuld. Hierdoor kan de behandelend reumatoloog in overleg met de patiënt beslissen of de in de studiefase gegeven dosis wordt voortgezet of de dosis wordt gewijzigd.

Interventie De patiënten met een tocilizumabconcentratie van meer dan 5 mg/L, die zijn ingedeeld in de interventiegroep, zullen de tocilizumab-dosis verlagen bij het basisbezoek. Er wordt een dosisreductie-algoritme ontwikkeld, gebruikmakend van een populatie-farmacokinetisch (PK)-model, om de dosis te berekenen die voor elke patiënt nodig is om een ​​tocilizumabconcentratie van 5 mg/l (spreiding 4-6 mg/l) te bereiken. Zoals weergegeven in tabel 1, is de dosisverlaging afhankelijk van de tocilizumabconcentratie gemeten bij het screeningsbezoek. Patiënten worden gedurende 20 weken gevolgd om de serumconcentratie na verschillende infusies te evalueren.

Tafel 1. Algoritme voor dosisverlaging Tocilizumab-concentratie*, mg/l >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Dosisverlaging‡, % 60 50 40 30 15

*Serumdalconcentratie gemeten tijdens het screeningsbezoek. ‡Percentage dosisverlaging in vergelijking met voorgeschreven dosis bij screeningbezoek.

5. BEHANDELING VAN DE PROEFPERSONEN 5.1 Onderzoeksbehandeling De patiënten die zijn toegewezen aan de interventiegroep zullen de dosis verlagen bij het basisbezoek (week 0) en die dosis behouden tot 20 weken follow-up. De verlaagde dosis is afhankelijk van de tocilizumab-serumconcentratie, gemeten bij het screeningsbezoek, en wordt berekend volgens het dosisreductie-algoritme (zoals beschreven in het "onderzoeksontwerp").

5.2 Ontsnappingsmedicatie De behandeling kan worden gewijzigd in geval van opflakkering (gedefinieerd in subkopje "opvlammingscriteria" in onderzoeksprocedures). In dit geval wordt de oorspronkelijke dosis aan de patiënt gegeven, zonder de patiënt en behandelend reumatoloog te deblinderen. Als de opflakkering na 4 weken aanhoudt, wordt in overleg met de behandelend reumatoloog de behandeling aangepast. Dit bevat; dosering van DMARD's of NSAID's verhogen, glucocorticoïden toevoegen of overschakelen op een ander biologisch/antireumatisch geneesmiddel. Als de patiënt of arts de oorspronkelijke dosis wil herstellen, maar niet aan de flare-criteria wordt voldaan, wordt dit geregistreerd als protocolovertreding.

6. METHODEN 6.1 Randomisatie, blindering en behandelingstoewijzing De randomisatietoewijzingsratio zal 2:1 zijn (therapeutische geneesmiddelmonitoring versus standaardzorg). Randomisatieprocedure: blokrandomisatie met variabele blokgroottes (2 tot 4 per blok) gegenereerd door een online programma. Variabele blokken worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de toewijzing van deelnemers niet voorspelbaar is wanneer de behandelende reumatoloog en deelnemer na het onderzoek worden gedeblindeerd. Tijdens het onderzoek worden patiënten, artsen, verpleegkundigen en onderzoekers geblindeerd voor geneesmiddelconcentraties en behandelingstoewijzing. De infusen voor het onderzoek worden op basis van het randomisatienummer door de aangewezen afdelingsverpleegkundige klaargemaakt. Het fysieke uiterlijk van de medicatie zal hetzelfde zijn om blindering van deelnemende patiënten en onderzoekspersoneel mogelijk te maken. Verbergen van toewijzingen: randomisatielijst is een Excel-document dat wordt beheerd door een onafhankelijke medewerker van Reade en een onafhankelijke back-upmedewerker.

Onderzoeksprocedures Bij de screening wordt gecontroleerd of patiënten in aanmerking komen, geïnformeerde toestemming wordt ondertekend en daarna wordt de tocilizumabconcentratie bepaald. De onderstaande beoordelingen worden uitgevoerd bij aanvang (week 0) en 12 en 20 weken daarna. Bij elke infusie worden bloedmonsters afgenomen, namelijk bij aanvang en 4, 8, 12, 16 en 20 weken daarna. In het geval van een (vermoedelijke) opflakkering wordt een extra bezoek gepland om dezelfde beoordelingen uit te voeren als tijdens de reguliere bezoeken Ziekteactiviteit en functioneren Gezwollen en gevoelige gewrichten van 66/68 gewrichten, patiëntpijn visuele analoge score (VAS) (0 -100 schaal), arts globale VAS (0-100 schaal), patiënt globale ziekteactiviteit VAS (0-100 schaal). De functionele status wordt beoordeeld met de vereenvoudigde Health Assessment Questionnaire (sHAQ), die deel uitmaakt van de routinematige beoordeling van patiëntindexgegevens 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI en CDAI worden bij elk bezoek berekend.

Veiligheid Patiënten zullen worden gevraagd naar (ernstige) ongewenste voorvallen (AE's) gedurende de afgelopen 3 maanden. Dit wordt door de examinator vastgelegd op een reeds daarvoor bestemd vragenlijstformulier. Aard, ernst, duur, lokalisatie en gevolgen van de gebeurtenissen worden vastgelegd.

Laboratoriumonderzoeken Erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR), C-reactief proteïne (CRP), volledig bloedbeeld (Hb, Ht, aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes), creatinine, alanineaminotransferase (ALT) worden gemeten. Voorafgaand aan elke infusie en 15 minuten daarna worden bloedmonsters voor serum (5 ml) afgenomen om de tocilizumabconcentratie op respectievelijk het dal- en piekmoment te meten. Tocilizumab-concentraties (behalve screeningsmonsters) worden aan het einde van het onderzoek in één batch gemeten.

Andere variabelen Andere variabelen die bij baseline zijn geregistreerd, zijn: leeftijd, geslacht, ziekteduur, immunoglobuline M (IgM)-reumafactor en anticyclische gecitrullineerde peptidestatus, aanwezigheid van erosieve ziekte, lengte en gewicht, huidige medicatie, medicatiegeschiedenis met betrekking tot DMARD en NSAID therapie, prednison en biologisch gebruik. Het perspectief van de patiënt ten aanzien van therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) en huidige studieprocedures zal worden gevraagd en genoteerd tijdens het eerste en laatste bezoek.

Criteria voor opvlamming Een opflakkering wordt gedefinieerd als een toename van DAS28 tussen bezoeken van >1,2 (of >0,6 als de huidige DAS28≥3,2) en/of DMARD's is verhoogd, of een behandeling met DMARD's en/of triamcinolon is toegevoegd (zowel intramusculair als intra-articulaire ). Op het moment dat een patiënt wordt onderzocht op een opflakkering, wordt er een klinische en laboratoriumbeoordeling uitgevoerd.

medicatie:

Bij elk bezoek wordt gevraagd naar het huidige medicatiegebruik, met speciale aandacht voor veranderingen in DMARD- of NSAID-therapie en het gebruik van glucocorticoïden. Het is de bedoeling dat alle reumatische co-medicatie tijdens de studieperiode ongewijzigd blijft. Wijzigingen in het gebruik van paracetamol (paracetamol), tramadol, NSAID's, orale glucocorticoïden, methylprednison (Depo-medrol), triamcinolon (kenacort) en DMARD's zijn tijdens deze studie echter toegestaan ​​als een recente DAS28-score wordt gerapporteerd. Bij elk bezoek wordt de patiënt gevraagd naar het gebruik van deze medicijnen. Wijzigingen in co-medicatie worden overgelaten aan het oordeel van de behandelend reumatoloog, maar wijzigingen in de behandeling zonder recente DAS28-score worden geregistreerd als protocolovertredingen.

6.2 Follow-up van proefpersonen die zich terugtrokken uit de behandeling Follow-up van patiënten die zich terugtrokken uit de behandeling zal deel uitmaken van het onderzoek. Patiënten zullen worden gevraagd om 20 weken follow-up te voltooien.

6.3 Voortijdige beëindiging van de studie De studie wordt voortijdig beëindigd indien de veiligheid van patiënten niet langer kan worden gegarandeerd.