Terapeutické lékové monitorování tocilizumabu u revmatoidní artritidy

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění se symetrickou polyartritidou. Jedním z cytokinů hrajících roli v RA je interleukin-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka zacílená na receptor IL-6 (IL-6R) a je prokázáno, že je účinná při snižování zánětu a symptomů u RA. Tocilizumab intravenózně (IV) je schválen Evropskou lékařskou agenturou (EMA) ve standardní dávce 8 mg/kg každé 4 týdny pro pacienty s RA. FDA schválila standardní dávku 4 mg/kg každé 4 týdny s možností zvýšení dávky na 8 mg/kg. To vyvolává otázku, zda je část pacientů léčených dávkou 8 mg/kg přeexponována.

Dříve bylo prokázáno, že 8 mg/kg vede k širokému rozmezí sérových koncentrací tocilizumabu, i když se uvádí, že sérové ​​koncentrace nad 1 mg/l jsou dostatečné k inhibici signalizace IL-6 a normalizaci hladin CRP (CRP ≤ 10 mg /L), což naznačuje systémovou blokádu IL-6R (3;4). V předchozí studii byla střední koncentrace tocilizumabu po 24 týdnech léčby 10,6 mg/l, což naznačuje, že podstatná část pacientů bude pravděpodobně nadměrně exponována tocilizumabu (4). Nedávná studie ukázala, že nadměrnou expozici definovanou vysokou koncentrací léku v séru lze u pacientů s RA léčených adalimumabem snížit prodloužením intervalu mezi dávkami (5). Velké rozdíly v koncentracích tocilizumabu a dostatečná cílová blokáda při fixní minimální koncentraci v séru naznačuje, že podobný přístup ke snížení nadměrné expozice je možný také při léčbě tocilizumabem. Kromě toho Levi a kolegové prokázali zlepšení ve skóre aktivity onemocnění pomocí 28 kloubů (DAS28) spojených s C50 (koncentrace, při které je dosaženo 50% účinku) mezi 2-5 µg/ml. (8) Očekáváme proto, že pacienti mohou snížit dávku s cílem dosáhnout koncentrace 5 mg/l bez snížení účinnosti. Přibližně 70 % pacientů mělo v předchozí studii koncentraci tocilizumabu nad 5 mg/l a může potenciálně snížit dávku (3).

Snížení nadměrné expozice je nezbytné s ohledem na vysoké náklady na léky a případně riziko nežádoucích účinků. Naším cílem je proto studovat, zda lze u pacientů s RA léčených tocilizumabem snížit nadměrnou expozici bez ovlivnění aktivity onemocnění. Vyvinuli jsme algoritmus pro snížení dávky, abychom u každého pacienta dosáhli koncentrace tocilizumabu 5 mg/l.

CÍLE Primární cíl: Po 20 týdnech sledování vyhodnotit proveditelnost snížení dávky tocilizumabu podle minimálních sérových hladin na začátku studie.

Sekundární cíl: Zhodnotit algoritmus snižování dávky u pacientů s RA léčených tocilizumabem s koncentracemi tocilizumabu nad 5 mg/l po 20 týdnech sledování.

NÁVRH STUDIE Dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná pilotní studie u pacientů s RA léčených tocilizumabem IV každé čtyři týdny po dobu alespoň 24 týdnů. Infuzi tocilizumabu budou pacienti dostávat na ambulanci revmatologického oddělení v Tel Aviv Sourasky Medical center. Léčba bude na uvážení ošetřujícího revmatologa; pacienti mohou dostávat léčbu tocilizumabem jako monoterapii nebo v kombinaci s konkomitantní terapií DMARD nebo prednisonem. Po udělení informovaného souhlasu bude stanovena minimální koncentrace tocilizumabu a pacienti s koncentrací nad 5 mg/l budou náhodně zařazeni (poměr 2:1) ke snížení dávky nebo k pokračování v dávce tocilizumabu. Pacienti s koncentracemi pod 5 mg/l budou pokračovat v dávce, kterou dostali při screeningové návštěvě. Všichni zahrnutí pacienti budou sledováni po dobu 20 týdnů nezávisle na koncentraci tocilizumabu, léčebné větvi nebo úpravách medikace. Klinická data se shromažďují při základní návštěvě a po 12 a 20 týdnech poté. Vzorky krve se odebírají při každé infuzi, jmenovitě na začátku a 4, 8, 12, 16 a 20 týdnů poté.

Studijní návštěva se uskuteční ve stejný den infuze tocilizumabu. Po provedení klinických/laboratorních vyšetření a infuze po 20 týdnech sledování bude alokace odhalena. To umožňuje ošetřujícímu revmatologovi po konzultaci s pacientem rozhodnout, zda bude pokračovat v dávce podávané během fáze studie nebo zda dávku změní.

Intervence Pacienti s koncentrací tocilizumabu nad 5 mg/l, kteří jsou zařazeni do intervenční skupiny, sníží dávku tocilizumabu při vstupní návštěvě. Algoritmus pro snížení dávky je vyvinut pomocí populačního farmakokinetického (PK) modelu pro výpočet dávky potřebné pro každého pacienta k dosažení koncentrace tocilizumabu 5 mg/l (rozmezí 4-6 mg/l). Jak je uvedeno v tabulce 1, snížení dávky je závislé na koncentraci tocilizumabu naměřené při screeningové návštěvě. Pacienti jsou sledováni po dobu 20 týdnů k vyhodnocení sérové ​​koncentrace po několika infuzích.

Stůl 1. Algoritmus pro snížení dávky Koncentrace tocilizumabu*, mg/l >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Snížení dávky‡, % 60 50 40 30 15

*Minimální koncentrace v séru měřená při screeningové návštěvě. ‡Procento snížení dávky ve srovnání s předepsanou dávkou při screeningové návštěvě.

5. LÉČBA SUBJEKTŮ 5.1 Výzkumná léčba Pacienti, kteří jsou zařazeni do intervenční skupiny, sníží dávku při vstupní návštěvě (týden 0) a udrží tuto dávku až do 20 týdnů sledování. Snížená dávka je závislá na koncentraci tocilizumabu v séru, měřené při screeningové návštěvě, a vypočítá se podle algoritmu pro snížení dávky (jak je popsáno v "návrhu studie").

5.2 Úniková medikace Léčba může být změněna v případě vzplanutí (definováno v podnadpisu "kritéria vzplanutí" v postupech studie). V tomto případě je pacientovi podána původní dávka, aniž by došlo k odslepení pacientů a ošetřujícímu revmatologovi. Pokud vzplanutí přetrvává i po 4 týdnech, léčba bude upravena po konzultaci s ošetřujícím revmatologem. To zahrnuje; zvýšením dávkování DMARD nebo NSAID, přidáním glukokortikoidů nebo přechodem na jiný biologický/antirevmatický lék. Pokud chce pacient nebo lékař obnovit původní dávku, ale nejsou splněna kritéria vzplanutí, bude to zaznamenáno jako porušení protokolu.

6. METODY 6.1 Randomizace, zaslepení a alokace léčby Poměr alokace randomizace bude 2:1 (terapeutické monitorování léků versus standardní péče). Postup randomizace: randomizace bloků s proměnnými velikostmi bloků (2 až 4 na blok) generovaná online programem. Variabilní bloky se používají k zajištění toho, že rozdělení účastníků nebude předvídatelné, když ošetřující revmatolog a účastník nebudou po studii zaslepeni. Během studie jsou pacienti, lékaři, sestry a výzkumní pracovníci zaslepeni, pokud jde o koncentrace léků a alokaci léčby. Infuze pro studii připraví určená oborová sestra na základě randomizačního čísla. Fyzický vzhled léku bude stejný, aby umožnil oslepnutí zúčastněných pacientů a personálu studie. Skrytí alokace: seznam randomizace je excelový dokument spravovaný nezávislým spolupracovníkem Reade a nezávislým záložním spolupracovníkem.

Postupy studie Při screeningu bude pacientům zkontrolována způsobilost, bude podepsán informovaný souhlas a následně bude stanovena koncentrace tocilizumabu. Níže uvedená hodnocení budou provedena na začátku (týden 0) a 12 a 20 týdnů poté. Vzorky krve se odebírají při každé infuzi, jmenovitě na začátku a 4, 8, 12, 16 a 20 týdnů poté. V případě (podezřelého) vzplanutí bude naplánována další návštěva za účelem provedení stejných hodnocení jako při pravidelných návštěvách Aktivita onemocnění a funkce Počet oteklých a citlivých kloubů 66/68 kloubů, bolest pacienta vizuální analogové skóre (VAS) (0 škála -100), lékařská globální VAS (škála 0-100), celková aktivita onemocnění pacienta VAS (škála 0-100). Funkční stav bude hodnocen pomocí zjednodušeného dotazníku pro hodnocení zdraví (sHAQ), který je součástí rutinního hodnocení údajů indexu pacienta 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI a CDAI budou vypočítány při každé návštěvě.

Bezpečnost Pacienti budou požádáni o (závažné) nežádoucí příhody (AE) během posledních 3 měsíců. To zaznamená zkoušející na již určený dotazník. Povaha, závažnost, doba trvání, lokalizace a následky událostí budou zaznamenány.

Laboratorní vyšetření Bude měřena sedimentace erytrocytů (ESR), C-reaktivní protein (CRP), kompletní krevní obraz (Hb, Ht, počet bílých krvinek, krevní destičky), kreatinin, alaninaminotransferáza (ALT). Vzorky krve pro sérum (5 ml) se odebírají před každou infuzí a 15 minut po ní, aby se změřila koncentrace tocilizumabu v nejnižším bodě a v okamžiku vrcholu. Koncentrace tocilizumabu (kromě screeningových vzorků) se měří v jedné dávce na konci studie.

Další proměnné Další proměnné zaznamenané na začátku jsou: věk, pohlaví, trvání onemocnění, revmatoidní faktor imunoglobulinu M (IgM) a stav anticyklického citrulinovaného peptidu, přítomnost erozivního onemocnění, délka a hmotnost, současná medikace, anamnéza léků týkajících se DMARD a NSAID terapie, prednison a biologické využití. Během první a poslední návštěvy budou dotázáni a zaznamenáni pohled pacientů na terapeutické monitorování léků (TDM) a současné postupy studie.

Kritéria vzplanutí Vzplanutí je definováno jako zvýšení DAS28 mezi návštěvami o >1,2 (nebo >0,6, je-li aktuální DAS28≥3,2) a/nebo zvýšení DMARD nebo je přidána léčba DMARD a/nebo triamcinolon (jak intramuskulární, tak intraartikulární ). Klinické a laboratorní vyšetření bude provedeno v okamžiku, kdy je pacient vyšetřen na vzplanutí.

Léky:

Při každé návštěvě bude dotázáno na aktuální užívání léků, přičemž zvláštní pozornost bude věnována změnám v léčbě DMARD nebo NSAID a použití glukokortikoidů. Cílem je ponechat veškerou revmatickou souběžnou medikaci během studijního období beze změny. Nicméně změny v užívání paracetamolu (acetaminofenu), tramadolu, NSAID, perorálních glukokortikoidů, methylprednisonu (Depo-medrol), triamcinolonu (kenacort) a DMARD jsou během této studie povoleny, pokud je hlášeno nedávné skóre DAS28. Při každé návštěvě jsou pacienti dotazováni na užívání těchto léků. Změny v souběžné medikaci jsou ponechány na uvážení ošetřujícího revmatologa, ale změny léčby bez nedávného skóre DAS28 budou zaznamenány jako porušení protokolu.

6.2 Sledování pacientů vyřazených z léčby Součástí studie bude sledování pacientů vyřazených z léčby. Pacienti budou požádáni, aby dokončili 20týdenní sledování.

6.3 Předčasné ukončení studie Studie bude předčasně ukončena, pokud již nelze zaručit bezpečnost pacientů.